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1、紫杉醇的抗癌研究摘要延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。关键词紫杉醇抗癌疗效第一部分综述随着近年来癌症患者的增多,癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害,各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药
2、物要药。近年海洋药物的研究逐步深入,海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会(NCI)在上世纪50年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物,在35000种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20余年,紫杉醇于1992年12月29日被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)是一种在红豆杉科(TaxaceaeL.)红豆杉属(TaxusL.)生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来
3、,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。早在1856年Lucas就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus),但当时未引起人们的注意。100年后的1958年美国国家癌症研究会(NCI)耗资25
4、0亿美元,历时20多年(1958—1980年),对3500余种植物中的11万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971年从短叶红豆杉TaxusbrevifoliaNutt1的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。1975—1976年通过药理实验证明紫杉醇对B216黑素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植瘤(乳腺癌、肺癌及结肠癌)有活性。到20世纪70年代末,证明其活性机制为在细胞增殖期的G2期,抑制纺锤体和纺锤丝的形成,从而抑制有丝分裂,阻止癌细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐
5、,1982年Ⅰ期临床试验开始,1989年完成Ⅱ期临床试验,1990年进入Ⅲ期临床试验,并证实了对卵巢癌和乳腺癌的疗效。1992年12月29日美国食品药品监督管理局(FDA)和加拿大政府正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌,1993年12月批准用于治疗乳腺癌。1993年11月该产品被法国政府批准上市。随后,5陆续在瑞典、奥地利、丹麦、德国、卢森堡、希腊、比利时、葡萄牙、南非、新西兰、以色列、俄罗斯、西班牙、瑞士、澳大利亚、荷兰、挪威、英国、巴西等多个国家上市。目前,紫杉醇已经成为全世界癌症治疗药中被人们广泛
6、认可的最有效的治疗药物。紫杉醇理化特性：紫杉醇分子式为c47h51no14，分子量为853.9，白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，碱性条件下很快分解。紫杉醇催化微管蛋白迅速合成微管并结合到微管上起稳定和防止微管解聚的作用,从而避免了癌细胞的快速分裂,使其停止在G2期和M期,直到死亡。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体,促使释放白细胞介素(L)-1、TNF-2、L-6、干扰素(IFN)-1、IFN-2对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。紫杉醇是具有紫杉烯环的二萜类化合物,具
7、有高度亲脂性,不溶于水,由于其为憎水结构,所以应是以被动扩散的方式进入细胞。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞都起作用。细胞是否对它敏感,同细胞膜上是否存在磷酸化的135-KD糖蛋白有密切的联系。非敏感的细胞有这种膜蛋白存在,敏感的细胞则没有,对不敏感的细胞,估计135-KD膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用。紫杉醇的抗癌活性的构效关系到目前为止,人们已经从红豆杉属植物中分离得到紫杉类化合物300多个,大多具有三环或四环骨架,属二萜类化合物,少数化合物含有N侧链。紫杉醇的分子式为C17H51NO14,相对
8、分子质量为853.92。C213位侧链的化学结构对抗癌活性的影响:紫杉醇分子中的C213侧链本身并无活性,但对于整个紫杉醇分子却是活性必要基团。将C213位构型由α改为β,则活性下降近20倍,若侧链与C214位连接,则细胞毒作用较紫杉醇降低10倍。C22′(R)和C23′(S)是活性的必需构型,同时C22′位的游离羟基也是必要的。C22′羟基被β2氨丙基或琥珀酸酰基取代,则水溶性增强,但活性下降;用叔丁基二甲基硅保护C22′羟基,或使侧链另一部分的酰氨环合成唑啉酮,则其失去活性;C
