紫杉醇抗癌机理研究进展

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1、万方数据堡丝兰墅窒墼塑翼堡墼竺!唑竺!型型!!堡坠些!————型壁型墅!：!塑文章编号：1∞l一472112003)01—0嘶2一04紫杉醇抗癌机理研究进展包怡红，王军(东北林业大学森林资源与环境学院，黑龙江哈尔滨150040)摘要：综述了紫杉醇的抗癌机理、药理作用机制、治疗多种癌症的尝试以及药用剂型等方面的近期研究成果。关键词：紫杉醇；抗癌机理；药用中图分类号：R979．I文赫标识码：A从美国农业部1962年将短叶红豆杉作为全美癌化疗服务中心(CCNsc)抗癌筛选植物起，到1992年底美国H)A正式批准紫杉醇作为化疗晚期卵巢癌新药上市，前后经历了30年

2、的努力研究，从中也可以感受到开发一种新药的艰难。紫杉醇脱颖而出后，不负众望，以其独特的抗癌机理而成为新一代的抗癌药物，也正是因为其抗癌机理的特殊，对其机理的研究一直是各国研究领域的热点。1979年美国阿尔伯·爱因斯坦(舢berEinstein)医学院霍唯滋(Hmvitz)教授及其同事发现了紫杉醇抗癌的独特机制，为紫杉醇的进一步应用和推广奠定了基础⋯。我国医学界也开展了紫杉醇治疗癌症的研究，发现适当剂量的紫杉醇，单独使用或与其它药物联合使用，可以对卵巢癌、乳腺癌、睾丸胚胎癌、食管癌、肺癌等多种晚期癌症有一定的疗效，有效率为12％～30％，为治疗晚期恶性癌症

3、提供了一条新的途径。近年来，国内外的研究人员从不同角度对紫杉醇抗癌机理、治疗癌症的范围、紫杉醇用量、用法以及如何与其它药物配合使用等方面进行了深人的研究，本文针对这些方面的研究进展加以概述[“。1抗癌机理的研究1．1研究概况经过大量的药理学、生物学、医药学以及I临床医学的研究，在霍唯滋(}{onⅣitz)教授等发现了紫杉醇独特的抗癌作用机制以后，此领域才有了质的飞跃。后来，美国费城Ternple医药大学病理学与医药研究中心的汉瑞(Henry)博士及其同事对紫杉醇抵抗人体及啮齿动物癌细胞毒素反应和独特的作用机理进行了研究-31；加拿大oc诅wa大学生命学院

4、的拉夫瑞尔(Lafer—riere)和布郎(BⅢn)研究了紫杉醇对P19癌细胞胚芽的0一微管蛋白聚合及转移后修饰的作用机制[21；中国北京北太平路医院临床药理科的顾斌等对多西紫杉醇单独或与巴马司他联合应用抗小鼠前胃癌转移的应用进行了研究，结果表明：多西紫杉醇和BB一94均能抑制前胃肿瘤细胞侵袭，并具有穿过重组基底膜的能力，而且雎～94可增强多西紫杉醇的这种作用；另外，多西紫杉醇还可抑制细胞在层粘连蛋白上的粘附作用【4J。收稿日期：2002一07—18作者简介：包怡红．女，(1970一)．讲师，博士研究生．主要研究方向为微生物和森林资源开发利用。万方数据堕

5、!塑壑堕堑蔓!壁堑壁蒸堡垫堡受塞鲎星———————旦1．2药理作用机制紫杉醇可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体失去动态平衡，诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配，防止解聚，使微管稳定，从而阻止癌细胞的生长∞J。微管是真核细胞的一种组成成分，它是由两条类似的多肽(a和p)为单位构成的微管蛋白二聚体形成的[6j。正常情况下，微管蛋白和组戚微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，紫杉醇可使两者之间失去动态平衡，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，使癌细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗癌作用。体外研究表明[7]：紫杉醇对微管的结

6、合具有依赖性和可逆性，尤其结台到N一端微管蛋白的8一亚单位上，这一作用降低了聚合所需的微管蛋白的浓度，使动态平衡向着微管装配的方向移动，增加聚合的速率与产量。紫杉醇诱导形成的微管较短，并且比不用紫杉醇时正常形成的微管屈回性约大lO倍。另外，紫杉醇抑制有丝分裂所必需的微管网的正常动态再生，会防止正常的有丝分裂纺锤体的形成，导致染色体断裂并抑制细胞复制和移行。紫杉醇改变了细胞的有丝分裂过程，使有丝分裂持续的时间从0．5h增加到15h，并抑制细胞质分裂【8J。这导致形成多核细胞，这些多核细胞继续回复到G1期，然后试图再次进行有丝分裂，但在有丝分裂中没有阻止细胞

7、；在许多细胞中还观察到微核。抑制纺锤体的形成似乎与这种不正常的有丝分裂有关。体内试验中，紫杉醇对动物移植性癌B。6、lewi8肺癌、PⅫ和岛8等都有较强的生长抑制。对KB细胞和L1210细胞集落形成的抑制强度超过长春新碱与秋水仙碱。在14名患急性髓性或淋巴细胞白血病的病人中，紫杉醇治疗前后，自然死亡的带有DNA链段裂特征的单核细胞比例，从治疗前的O．4％～16％增加到治疗后的3、4％～45％。人类实体癌细胞株与紫杉醇一起孵育，也观察到细胞自然死亡。自然死亡的人肝癌或乳腺癌细胞株的百分率，随紫杉醇浓度的增加而上升[⋯。进一步的研究还发现紫杉醇还可调节体内的

8、免疫功能，通过作用于巨噬细胞，导致癌坏死因子"心一a受体的减少以及TNF～a的释