马兜铃酸毒理研究进展论文

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1、马兜铃酸毒理研究进展论文.freelg/kgd-1灌胃3个月后，大鼠肾小管上皮细胞发生凋亡及近端小管萎缩［15］。薄玉红等报告给予大鼠用马兜铃煎剂(30g/kgd-1)灌胃4周、8周后，发生非坏死性急性肾小管损伤及细胞凋亡［16］。尹广等报告3例肾结石病人服用含有关木通的中草药后出现急性中毒，病理变化主要是肾小管变性坏死［17］。2.2.2肾间质成纤维细胞增生或活性增高马兜铃酸可以直接刺激成纤维细胞增生或者使其活性增高，而导致间质纤维化。Depierreux报告马兜铃酸可以直接刺激成纤维细胞，导致间质纤维随后发生的小管和血管狭窄，成

2、纤维细胞无明显增加，但其活性明显增高。2.2.3马兜铃酸引起肾小管上皮细胞转分化(Transdifferen-tiattion)文晓彦等报告在体外实验中，将马兜铃酸I加入人肾小管上皮细胞培养液中，发现马兜铃酸I可诱导肾小管上皮细胞发生转分化，转变为肌成纤维细胞(MyofiblastMyoF)［17］。据此分析，推测MyoF可以产生Ⅲ型胶原，使细胞外基质增加，从而参与肾间质纤维化的发生与发展，但尚需进一步研究证实。2.2.4马兜铃酸的DNA加成物(DNAAdducts)Schmeiser报告在5例“CHN”病人的肾标本中测到马兜铃酸的

3、DNA加成物，这种DNA加成物可以促发肾间质纤维化过程的发生，而其他原因引起的肾病中未发现有DNA加成物［21］。2.2.5肾小血管壁缺血马兜铃酸可以损伤肾血管壁，表现管壁增生、增厚，管腔狭窄，引起缺血，特别是间质的慢性缺血，最终导致小管萎缩及间质纤维化［22］。2.2.6其他近端肾小管刷状缘内中性多肽内切酶(NeutralEndopeptidase)含量的变化：Noritier首先测定了在不同肾脏疾病的近端小管刷状缘内的中性多肽内酶的含量，发现健康人此酶含量约为43.1μg/24h’而中草药肾病明显降低(26.7μg/24h)’终

4、末肾病者减少更为明显(4.35μg/24h)。这些结果提示这种中性多肽内切酶减少显示快速而不可逆的结构损害并影响近端小管总量，反映了肾脏疾病的严重性［19］。ColsonC.R等报告在CHX病人血中可测到一种叫血清素的物质，它可以引起持续的肾小球前血管收缩导致缺血性肾损伤及巨噬细胞明显增殖，在较短时间内进展为肾间质纤维化［20］，在可能是CHN引起肾间质纤维化的原因之一。3马兜铃酸的致癌性对于国外20世纪80-90年代发表的有关马兜铃酸诱变性和致癌性的大量报道，并未引起有关方面的特别关注，迄今对马兜铃酸的诱变性和致癌性一无所知或知之

5、甚少，以至马兜铃酸至今还以药物的身分出现在近年出版的专业书籍中，如1996年湖南科技出版社出版的《临床药物手册》、1997年人民卫生出版社的第14版《新编药物学》和1998年中国医药科技出版社出版的《天然活性成分简明手册》等均有收载。1964年，Jackson等人在用其进行癌症化疗I期临床试验时发现它可致急性肾小球坏死；1982年，Goggelmann等人报道了它的诱变性；1983年，Mengs等人报道了它的致癌性；1990年Schmeiser等人报道了马兜铃酸代谢物马兜铃内酰胺通过与脱氧腺苷残基结合激活大鼠肿瘤细胞中的原癌基因－r

6、as基因；1996，Schmeiser等人［21］报道了马兜铃内酰胺与肾组织DNA的主要加合物7－(deoxyadenosineN6yl)aristolactmaI的分离、检测，从而进一步证明了马兜铃酸与ras基因的关系，并将马兜铃酸划归基因毒性致癌物；1999年，Cosyns等人［22］报道了马兜铃内酰胺激活与癌相关的p53基因；2000年，由比利时Libre大学Erasme医院Nortier等［23］11人组成的研究小组经对39名因服广防己减肥丸致肾衰竭病人肾组织和输尿管的组织学检查和DNA加合物的分离与定量检测，证实了马兜铃酸

7、、广防己和关木通的基因致癌毒性。4防治要防止此种马兜铃酸肾病的发生，对于含有马兜铃酸的中草药应尽量避免应用，如必须用也应从最小剂量开始，短期应用为宜。或改进炮制方法，减少马兜铃酸含量，减轻其毒性。但对个别病人即使低剂量也可引起肾脏损害，仍应警惕。马兜铃酸肾病目前尚无成熟的治疗方案，应以预防为主。而一旦发现马兜铃酸肾病，最好采用中西医结合的方法治疗：4.1糖皮质激素治疗对于急性或慢性马兜铃酸肾病患者早期，可使用每天口服强的松30～40mg治疗，每3个月减10mg，维持治疗1a。有人观察使用糖皮质激素1a，可延缓肾间质纤维化的进展。4.

8、2中药抗纤维化治疗一般抗纤维化治疗多采用活血化瘀的中药，如丹参、当归、川芎、赤芍，同时配合益气健脾的药物，如太子参、生芪、白术、茯苓等。4.3免疫调节治疗冬虫夏草可改善机体的免疫力，促进肾小管间质病变的修复。亦可服用虫草制剂，如百令胶