pten基因及其在卵巢癌中的研究进展

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1、PTEN基因及其在卵巢癌中的研究进展【摘要】　　PTEN基因是目前发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，可通过基因突变、DNA甲基化等方式失活，主要表现为基因缺失、蛋白表达减少。PTEN作用于PI3K／AKT信号途径和选择性抑制MAPK途径，调控细胞增殖；通过发挥蛋白磷酸酶功能，使FAK和SHC去磷酸化，抑制细胞迁移。PTEN在卵巢癌的发生、发展中发挥着重要作用。【关键词】PTEN基因　磷酸酶　卵巢肿瘤　抑癌基因PTEN基因，即第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因(phosphataseandtensionhomologdeletedonchromosom

2、eten，PTEN)，是1997年由Steck等研究发现的一种具有磷酸酶活性的抑癌基因，又称作MMAC1(mutedinmultipleadvancedcancers)或TEP1（TGF?鄄G?鄄regulatedandepithelialcellenrichedphosphatase）。PTEN基因位于人类染色体10q23.3上，全长2095b，包括一个氨基端磷酸酶区域，一个与脂质结合的C2区和一个由约50个氨基酸组成的羧基端区域。PTEN基因cDNA5′末端存在着由804个核苷酸组成的非翻译区，并含有许多基因启动子区域CpG岛结构，可为其发生DNA甲基化提供可能

3、。PTEN高甲基化可导致PTEN低水平转录及PTEN蛋白的减少甚至缺失。目前研究发现，PTEN基因在细胞凋亡、迁移和肿瘤的发生、发展中有一定作用。现就国内外近年来关于PTEN的抑癌作用机制及其在卵巢癌中的研究情况综述如下。1PTEN抑癌作用机制PTEN作为抑癌基因，其作用机制和信号通路许多研究者说法不一。但比较一致的观点是，PTEN抑制肿瘤发生主要是依靠磷酸酶的活性，而有报道认为中性内肽酶（NEP）可增加PTEN磷酸酶活性[1]。1.1PTEN调控细胞增殖周期磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)是PI3K／AKT信号途径的上游调节激酶，一些细胞生长因子(如IGF、EGF等)

4、与其细胞膜上的受体结合后，激活PI3K，后者使二磷酸肌醇(PIP2)磷酸化成PIP3。PIP3作为细胞内第二信使，随后激活PI3K／AKT信号途径中的一系列激酶，进而活化PI3K／AKT，促进细胞生长，阻断凋亡。PTEN作为PIP3的磷酸酶，可使PIP2向PIP3的转化发生逆转，从而抑制PI3K的磷酸化作用，阻断AKT及其下游激酶的活性，使细胞周期阻滞在G1期或促使细胞凋亡，对细胞的生长起负调节作用。当PTEN基因发生突变或丢失而失活时，细胞内PIP3的水平增高，PI3K／AKT的信号传导加强，细胞无限增殖形成肿瘤[2~4]。因此可认为，PTEN之所以能诱导细胞凋亡

5、及细胞周期阻滞，关键在于拮抗了PI3K／AKT信号途径。此信号途径与PTEN的动态平衡是机体对细胞增殖、存活进行分子调控的重要途径之一。若某些因素破坏了这个动态平衡，机体就可能发生肿瘤。研究表明，PTEN还通过选择性抑制有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径来调节细胞增殖、分化和凋亡。MAPK是胞浆蛋白，有酪氨酸磷酸酶活性，参与包括细胞生长、分化在内的一系列过程。目前鉴定出的五条MAPKs信号传导通路中，PTEN主要作用于以下三点[5，6]：①PTEN表达主要抑制细胞外调节激酶ERK通路；②MAPK上游MEK、ras的活化以及SHC的磷酸化受PTEN抑制，但EGFR

6、磷酸化不受影响；③被活化的下游成分MEK1过表达可拮抗PTEN对细胞扩散和局部突触的生物效应。1.2PTEN抑制细胞迁移晚期转移性癌中，经常会观察到PTEN基因的丢失，这可能与PTEN基因参与调节细胞粘连和移动，从而负性调节肿瘤细胞的迁移和浸润有关。PTEN的蛋白磷酸酶功能可使FAK和SHC去磷酸化，而FAK与细胞持续性的定向迁移有关，SHC与细胞的随机迁移有关。Di等[7]认为PTEN通过其磷酸酶活性调控FAK和SHC的磷酸化来调节细胞和细胞间，细胞与细胞外基质间的相互作用，进而影响细胞粘连和迁移的各个方面。但最近研究表明[8]，PTEN抑制细胞迁移的机制，主要是

7、通过其C2结构域抑制迁移。这依赖于PTEN的磷酸酶蛋白活性和苏氨酸残基的脱甲基作用，与去IP3磷酸化无关。2PTEN在卵巢癌中的突变PTEN在卵巢癌中的突变研究较多，其突变类型主要有错义突变、无义突变和移码突变。Schondorf等[9]对30例原发性卵巢癌及56例复发性卵巢癌进行PTEN的突变检测，结果在原发性卵巢癌中未检测到突变，但在2例复发性卵巢癌的腹水中检测到突变，其中1例为插入突变，另1例为错义突变，故他们认为PTEN突变在卵巢癌中起次要作用。此后，Obata等[10]对81例卵巢上皮性恶性肿瘤进行研究，结果却不同。在他的报道中，有8例存在PTEN突变