rho信号通路抑制中枢神经轴突再生的研究进展论文

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1、Rho信号通路抑制中枢神经轴突再生的研究进展论文阚伯红于建春刘存志韩景献【关键词】中枢神经;轴突;再生;Rho信号通路外伤、疾病等导致的中枢神经的损伤在过去被认为是不可逆过程，近年来的研究发现，损伤后的神经组织可以通过多种方式得到修复，诸如残存神经元功能的代偿、备用通路的释放、损伤后神经纤维再生、突触重建、环路修复和干细胞移植等。Rho信号通路是生物体内重要的信号转导系统，广泛的参与细胞生长、分化、迁移和细胞发育等生命体活动。本文就抑制神经轴突再生相关的Rho信号途径加以综述。1抑制中枢神经轴突再生的微环境

2、中枢神经生长微环境是影响轴突再生的关键因素。周围神经系统的胶质细胞为雪旺细胞，而中枢神经系统则为少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞这3种神经胶质细胞，少突胶质细胞形成了中枢神经系统的轴突髓鞘。中枢神经髓鞘的存在形成一个不利于轴突生长的环境。中枢神经系统白质中的髓磷脂和少突胶质细胞中存在着抑制神经再生的物质，它们能够明显抑制成纤维细胞、神经肿瘤细胞以及原代培养神经元的黏附和轴突生长。在中枢神经系统(S)髓鞘中有3种主要的髓鞘相关抑制因子(MAIFs).freelRNA呈短暂性过量表达，并且海马组织中MAG

3、的过量表达与少突胶质细胞的增加相关，这为MAG在S损伤后轴突再生中的抑制作用提供了有力依据。Nogo是在髓鞘发现的跨膜蛋白，包括三种亚型A、B和C，NogoA只在S的少突胶质细胞表达，而NogoB和NogoC在少突胶质不表达。Oertle等〔5〕对Nogo的研究发现，Nogo上至少有三个抑制性功能区：胞外的66个氨基酸构成的疏水片段Nogo66，限制轴突的延伸并引起生长锥崩解;胞内的氨基端功能区aminoNogo，抑制纤维母细胞的增生;由NogoA专有的外显子编码的功能区，限制轴突的延伸和细胞的增生，

4、并引起生长锥崩解。Omgp是一种与糖基磷脂酰肌醇(GPI)相结合的蛋白，在少突胶质细胞或神经元中表达，且在髓鞘中含量最少，但作用重大。在S发育阶段，OMgp与髓鞘的形成有关，它的表达和髓鞘形成同步。在成熟的S中，OMgp与髓鞘的维持有关。gp能改变14d鸡胚背根神经节生长锥的形态，诱使生长锥崩解并抑制神经突起生长。三种结构不同的MAIFs均通过NgR发挥轴突的抑制活性。NgR是GPI锚定蛋白，位于细胞膜外侧，主要表达于S的神经元和轴突。由于NgR结构上缺乏胞浆部分，所以需要一个协同受体共同激活胞质内信号，抑

5、制轴突再生。p75受体(p75NTR)是NgR的协同受体，共同免疫沉淀实验证明了p75NTR与NgR的结合共同调节所有髓质相关蛋白的抑制活性〔7〕。NgR/p75NTR协同体与Lingo1共同构成受体复合体，参与髓鞘来源的抑制因子的信号转导〔7〕。TROY是TNF受体家族成员，可以替换p75NTR形成另一种受体复合体，参与髓鞘相关蛋白的抑制活性〔8～10〕。除了以上MAIFs的抑制作用外，抑制排斥分子对轴突的再生也有抑制作用，排斥导向分子(RGM)是其中最重要者之一。RGM是分子量33kD的GPI锚定的内

6、质网蛋白，RGM包括三种亚型：RGMa、RGMb和RGMc。Neogenin是RGM的受体，阻止Neogenin可拮抗RGM对颞侧视网膜轴突的排斥效应〔11〕。在中和实验治疗的横断损伤鼠脊柱中，可见大量的异位纤维生出，并且长过损伤区，从而表明在成年鼠脊柱损伤后，中和RGM可增加S轴突的长距离再生，从而促进功能恢复〔12〕。以上各种抑制因子沟通过Rho信号通路发挥轴突再生的抑制作用。2Rho信号通路在中枢神经轴突再生抑制中的作用Rho亚家族具有GTP激酶活性，包括18种以上的单体，他们多数参与细胞骨架的调整。

7、RhoGTP激酶是大量细胞活动的主要调节子，诸如细胞生长、分化、迁移和细胞发育。RhoA、Rac和Cdc42是Rho蛋白亚家族中最有代表性的，它们在轴突外生中起重要作用，RhoA与Rac/Cdc42在神经细胞生长过程中的作用是相反的。S损伤后Rac和Cdc42的活化引起丝状伪足和层状足板的形成，然而RhoA的激活与生长锥的溃变以及生长抑制相关。Rho激酶(ROCK)是Rho的效应剂，分为两种亚基：ROCKⅠ(又称ROCKβ)和ROCKⅡ(ROCKα)。ROCKⅡ只表达于脑内，而ROCKⅠ主要表达于非神经组织

8、，如肺、肾和骨骼肌等。ROCK的分子结构包括氨基端的催化结构域、中间结合Rho的α卷曲螺旋结构域和羧基端的催化结构域及Cys/His区。Rho能与ROCK的α卷曲螺旋结构域结合，激活ROCK，激活后的ROCK进一步激活其底物。完整的Rho信号通路包括上游的活化受体、Rho、下游的Rock及其作用底物。Rho蛋白以活化的RhoGTP形式和非活化的RhoGDP形式两种状态存在于细胞浆中。Rho受多种细胞因子的调控