钯催化suzuki偶联高效合成2

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1、钯催化Suzuki偶联高效合成2【摘要】目的高效合成多个2-烷基取代碳青霉烯类化合物。方法通过钯催化下三氟甲磺酰碳青霉烯与烷基硼经由Suzuki偶联高效合成2-烷基取代碳青霉烯化合物。结果反应合成得到多个目标产物，反应条件温和，收率理想。结论在合成2-烷基取代碳青霉烯化合物的简便方法中，由于在C-2位引入了烷基链，由此可制备一系列具有临床应用价值的2-烷基取代碳青霉烯类化合物。【关键词】钯；碳青霉烯类；Suzuki偶联　　Abstract:ObjectiveTosynthesizesometypic

2、al2-alkylcarbapenemsderivativesconveniently.MethodsPalladium-catalyzedSuzukicouplingreactionofalkyboranes-2-yltriflates.ResultsUndermildconditions,thereactionsransmoothlyandfour2-alkylcarbapenemsderivativessmoreaccessible.　　Key;carbapenems;Suzukicoupli

3、ng　　碳青霉烯类药物是20世纪80年代开始发展的一组新型广谱的β-内酰胺类抗生素，用于临床不过十余年，对控制耐药菌、产酶菌感染和免疫缺陷者感染，发挥了极其重要的作用［1～4］。碳青霉烯类抗生素的抗菌谱极广，对绝大多数革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好的抗菌作用。对甲氧西林敏感的葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌属、粪肠球菌的作用亦优于头孢噻吩。基于其重要性，国内外众多研究者纷纷对其系列衍生物合成、构效及药理学展开深入研究，以发展更多具有临床意义、抗菌谱更广的碳青霉烯类药物［5,6］。　　目前大多最

4、新合成的碳青霉烯类化合物为类硫霉素结构，其特点为支链通过硫原子在C-2位与碳青霉烯母环相连或通过烷基在C-2位与碳青霉烯母环相连。如目前已推向市场的亚胺培南（imipenem,1a,图1）、美罗培南（Meropenem，4a,图1）等，目前国内外针对于化合物1-4，大多通过碳青霉烯母环成环前先引入所需支链，随后使C-1与C-2环合合成得到目标碳青霉烯类化合物，合成步骤普遍长，且由于方法的局限性，合成的化合物数量很有限［7］。笔者将结合课题组以往工作［8,9］，报道1种通过钯催化下三氟甲磺酰碳青霉烯与

5、烷基硼经由Suzuki偶联高效合成2-烷基取代碳青霉烯类化合物的方法，通过该合成方法，碳青霉烯母环的生物活性得到充分保留。　　图1典型碳青霉烯类化合物（略）　　1实验部分　　1.1仪器和试剂产物定量分析用VARIAN3700型气相色谱仪（美国Varian公司），色谱柱：V17010.2mm×25mm，柱温：75℃（5mm），程序升温：10℃/min,汽化室：270℃，氢焰离子检测器：300℃，进样0.2μl，载气为氮气。数据由HP3394积分仪处理。产物结构分析：GC-MS用美国HP6890-593

6、7GC-MS联用仪;色谱柱：高弹性石英毛细柱HP-5，30mm×0.25mm；柱温：75℃（5min）→250℃(10min);程序升温:10℃/min;分流比：150∶1；载气为氮气；进样口温度：280℃；界面温度：280℃；Ei源（电子能量：70ev）；离子源温度：230℃；四极杆温度：150℃；数据处理系统：Healect公司RFX-65型FTIR仪测试；1HNMR用BruckerDRX-400Advanced仪器（瑞士Brucker公司）测定，溶剂CDCl3，内标TMS；元素分析采用Hera

7、eusCHN-O快速分析仪。X-衍射选用BrukerSMARTAPEXX衍射仪。HF254硅胶板进行TLC跟踪分析。PdCl2(dppe)、PdCl2(dppb)等催化剂、四氢呋喃等均为上海化学试剂有限公司产品，分析纯。　　1.2典型实验操作冰浴下往4-甲氧基苯基-N-烷基氨基甲酸酯（600mg,2.71mol）的THF（3ml）溶液中滴加9-BBN的THF溶液（0.5M,8.1ml,4.1mmol），搅拌反应2h，随后三氟甲基磺酰碳青霉烯类化合物5a（4.1mmol）的THF（8ml）溶液被逐步滴

8、加到前述反应体系中，加入PdCl2(dppe)催化剂（0.70mg,0.14mmol）以及2mol/L的NaOH溶液（1.36ml,2.7mmol），冰浴下搅拌1h，逐步加热反应体系至60℃反应3h，反应完全后，反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤数次，无水硫酸镁干燥。旋转蒸发除去乙酸乙酯溶剂得粗产物。粗产物经柱纯化得到产物6a(1.54g,87.5%)。　　2结果　　见表1。　　表1不同钯催化剂催化Suzuki偶联合成C-2烷基取代碳青霉烯