度他雄胺治疗前列腺增生症和前列腺癌

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1、度他雄胺治疗前列腺增生症和前列腺癌【关键词】前列腺增生症,前列腺癌　　15α还原酶的双重抑制剂――度他雄胺由睾酮在5α还原酶的作用下转变成的双氢睾酮(DHT)作用于前列腺组织，可导致前列腺组织增生。临床上已应用5α还原酶抑制剂来阻断这个环节，以有效地治疗前列腺增生症(BPH)。　　最近的研究发现，人体中5α还原酶有两种同工酶，即5α还原酶1和5α还原酶2。5α还原酶1存在于身体任何有5α还原酶表达的部位，包括皮肤、肝脏、脂肪的腺体、大多数毛囊和前列腺。5α还原酶2主要存在于前列腺及其他生殖组织、生殖器

2、的皮肤、胡须和头皮毛囊，并与男性胎儿的男性化有关[1]。在鼠的研究中发现，虽然两种同工酶对合成代谢和分解代谢都有作用，但1型酶主要对雄激素和其他类固醇激素的分解代谢起作用，而2型酶则主要对雄激素的合成代谢起作用。在正常前列腺组织、BPH病人和前列腺癌病人的前列腺的所有区域(包括周围带、移行带和中心带)都有两种5α还原酶的mRNA，但是在前列腺癌组织中只有5α还原酶1的表达增加[2]。　　非那雄胺是5α还原酶2的抑制剂，它在临床应用的剂量时只能抑制5α还原酶2。度他雄胺(dutasteride)是一种新

3、的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2。它比非那雄胺更能使DHT的浓度降低(94.7%对70.8%)[3]。度他雄胺对5α还原酶1的抑制作用是非那雄胺的60倍。服用度他雄胺后27个月，前列腺癌的发病率比安慰剂组低50%(1.2%对2.5%)[4]。　　2度他雄胺治疗前列腺增生症　　Roehrborn等进行了一个为期2年的关于度他雄胺的临床试验。入选这项研究的标准是：年龄在50岁以上、临床诊断为BPH、经直肠B超测量前列腺体积≥30cm3、AUA症状评分≥12分、最大尿流

4、率≤15mL/s。排除的标准是：剩余尿＞250mL、有前列腺癌病史、既往有前列腺手术史、近3个月有急性尿潴留病史、近4周用过α受体阻滞剂或应用过任何一种5α还原酶抑制剂、PSA≤1.5ng/mL或≥10ng/mL。他们把度他雄胺0.5mg/d同时用于三个平行的、随机的、安慰剂对照的试验：ARIA3001(只在美国)、ARIA3002(只在美国)和ARIA3003(在欧洲、北美、澳大利亚、新西兰及南非等19个国家)共400个单位参加。其中的2项研究证明度他雄胺在4年治疗中是有效且安全的。在服用度他雄胺2

5、周后血清DHT即降低90%，在1个月时尿流率增加，在3个月时症状改善，并且急性尿潴留及需要外科处理的机会减少。　　在1个月的单盲、应用安慰剂的时段后，共4325例病人被随机分配至度他雄胺0.5mg/d组及对照组中。第一个终点是AUA症状评分及急性尿潴留的危险发生变化；第二个终点是前列腺体积变化、Qmax、手术干预、血清PSA、睾酮和DHT变化及药物的安全性和耐受性。2951例(68%)完成了24个月试验。到1个月时，58%的病人DHT减少90%以上；12个月时，85%的病人减少90%以上；24个月时，

6、血清DHT水平降低90.2%。血睾酮增加24.5%。前列腺的总体积及移行带体积分别降低25.7%和20.4%。在3个月时AUA症状评分就有改善，6个月时明显改善，到24个月时减少4.5分(21.4%)。最大尿流率在1个月时就有改善，到24个月时增加2.2mL/s。PSA下降52.4%。急性尿潴留的危险减少57%；与BPH相关的手术的危险减少48%[56]。　　从生化的角度看，度他雄胺能快速地、接近完全地及持续地抑制DHT。在3个月时，与对照组相比最大尿流率就有显著改善，6个月时症状就有明显改善。对前列

7、腺较大、PSA水平较高的病人应用度他雄胺后改善最明显[1]。　　Roehrborn等还对长期服用度他雄胺的安全性及有效性进行了评价。他们汇集了多中心、随机、对照试验的两阶段资料，病人口服度他雄胺2年，再进入2年的开放性延伸期。参试标准是50岁以上、临床诊断为BPH、前列腺体积≥30cm3、IPSS评分≥12、最大尿流率≤15mL/s、PSA1.5-10ng/mL。共2802人参加了双盲研究，1908人(68%)完成了试验。在进入开放期的1570人中，569人用度他雄胺治疗48个月。在最后随访时发现，两

8、阶段都用了度他雄胺的病人前列腺体积减小26.2%，IPSS评分降低6.1分，最大尿流率增加2.8mL/s。均明显优于安慰剂/度他雄胺组。在开放阶段，有急性尿潴留者不到2%，需手术者不到1%。他们认为用度他雄胺治疗48个月的病人是可以耐受的、有效的。能使DHT减少93%而没有使副作用增加[7]。　　3度他雄胺治疗前列腺癌　　5α还原酶2是在正常前列腺及BPH组织中表达的主要的同工酶。在前列腺癌标本中，5α还原酶1表达增加而5α还原酶2下降。在许多有5α还原