内毒素激活巨噬细胞的信号传导论文

《内毒素激活巨噬细胞的信号传导论文》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、内毒素激活巨噬细胞的信号传导论文摘要脂多糖（LPS）通过与膜受体CD14作用将信号从胞外传到胞核而刺激多种细胞合成和释放TNF-α、IL-１和IL-6等生物活性物质而表现复杂的生物学活性，但其详细机制尚未完全清楚。本文就近年来对LPS激活巨噬细胞的信号传导机制的研究作一简要综述。关键词:内毒素；信号传导；内毒素结合蛋白；蛋白酪氨酸激酶内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成成份，其化学本质为脂多糖，为细菌死亡或活跃繁殖时所释放。LPS本身无毒性作用，但能够刺激体内多种细胞合成并释放众多内源性生物活性因子而表现出生物学活性。内毒素由结构和功能不

2、同的四部分组成：0-物异侧链、外核心、内核心和类脂A。类脂A是LPS的生物学活性组份，人工合成的类脂A具有LPS的所有生物学活性，因此，细胞对类脂A的识别必是LPS诱导细胞反应的起始步骤。不同革兰氏阴性细菌来源的类脂A的化学结构高度保守.freelCD14），②缺乏GPI的可溶性CD14（sCD14）。与GPI结合的CD14羧基端的具体位置尚未确定。sCD14有多条生成途径，在磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C作用下，CD14阳性细胞能释放此分子；CD14也能通过蛋白酶从膜上降解；一种磷脂酶D也能催化CD14的释放，但其作用还不清楚；CD14还可

3、以由髓系细胞直接分泌。LBP作为一种调理素，促进LPS与髓系细胞的结合。E-LPS和LBP混合，就和单核巨噬细胞形成玫瑰花现象，预先用抗-CD14单抗或磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C处理细胞就能阻止玫瑰花的形成，并且，当抗-CD14单抗事先加入全血中，再加入LPS，在一定浓度范围内就无刺激产生细胞因子的能力。虽然，LBP/CD14途径的阐明，是对LBP刺激细胞机制认识的一个飞跃，但同时也提出了许多目前无法回答的问题。最根本的问题是：象CD14这种GPI锚定的分子，本身并不直接与细胞内其它分子交换信息，是如何介导信号传导的？目前普遍认为LPS受

4、体是多种分子的聚合体，而mCD14只是其中的配基结合亚单位，跨膜信号的传递由其它亚单位来执行。现已有不少证据支持这一假说。Hazio3等发现，LPS诱导铜蓝蛋白、LBP等急性时相反应蛋白的表达并不需要CD14的存在。但当LPS通过非CD14依赖途径发挥生物学功能时，通常需要超一定剂量的高浓度。抗-CD14单抗对LPS激活髓系细胞的抑制功能只有在低于一定浓度的LPS条件下有效。有人研究了表达GPI锚定的或膜整合形式的CD14的70Z/3细胞4，LPS对这两种细胞都有激活功能，因此，GPI本身对CD14参与信号传导并不重要，只使CD14与胞

5、膜整合。对sCD14的研究较少，一般认为它在LPS刺激内皮细胞、上皮细胞等本身无mCD14的细胞中起了一定作用5。3内毒素激活巨噬细胞的胞内信号传导在内毒素刺激细胞的胞内信号传导途径中，研究最多的是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），多种因素都能激活此途径，尤其是多肽生长因子。LPS与CD14的结合导致蛋白酪氨酸激酶（PTK）的活化，从而激活下游的MAPK。一些实验表明，PTK抑制剂能抑制LPS诱导巨噬细胞产生TNF-α、IL-β及其杀瘤细胞活性6。Src酪氨酸激酶家族成员p53/56Lyn（可能与胞膜相连）能被LPS激活，并导致其自身磷酸

6、化一过性减少而后增加7。其它被LPS激活的酪氨酸激酶包括p58/64hck和p59c-fgr等。但最近，Meng等8发现hck-/-fgr-/-lyn-/-小鼠来源的腹腔和骨髓巨噬细胞对LPS刺激产生IL-1，IL-6和TNF-α的反应皆正常，他们认为，LPS可能是激活了其它酪氨酸激酶如p72syk等。Raf-1能和ras直接作用而激活MAPK，通过ras依赖或非依赖途径，BAC-1.2F5巨噬细胞受LPS刺激导致Raf-1的快速磷酸化而活化，而酪氨酸磷酸化抑制剂，抑制Raf-1/MAPK的活化，表明它们的激活发生在PTK之后。介导LP

7、S信号传导的另一种途径是神经酰胺，它是由神经鞘磷脂酶催化神经鞘磷脂水解而生成。神经酰通过神经酰胺激活的蛋白激酶（CAK）而传递信息。CAK也能激活Raf9，这又提供了一条进入MAPK途径的通道。LPS直接激活神经酰胺信号传导途径的依据有：①类脂A和神经酰胺结构相似，②神经鞘磷脂酶和透细胞性的神经酰胺类似物能诱导巨噬细胞对LPS的部分反应，③LPS依赖于CD14而激活CAK，④来源于C3H/HeJ小鼠（内毒素耐受）的腹腔巨噬细胞对神经酰胺无反应。另外，PKC、C蛋白等信号传导途径在内毒素激活细胞中也起重要作用6，10。但由于内毒素生物学效

8、应的多样性、细胞来源的不一致性、检测传导途径指标的不同及各种传导途径相互联系，致使对其研究显得十分困难。4与内毒素激活细胞有关的转录因子和反应元件转录因子家族Ets由三十种以上蛋白质组成，存在于多种生物，D