佝偻病与骨软化症

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医学临床研究　2002年9月　第19卷　第4期　JClinRes,Sep.2002,Vol19,№4·263··综述与讲座·　　佝偻病与骨软化症　　伍汉文　　(中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所,湖南长沙410011)　　[关键词]　佝偻病;　骨软化症　　[中图分类号]　R591.44　[文献标识码]　B　[文章编号]　167127171(2002)0420263205　　佝偻病与骨软化症自古有之。自从工业化和人持细胞(SC/OB)。们生活城市化之后由于室外活动及日照减少以及城SC/OB分泌巨噬细胞集落刺激因子(M2CSF),刺市空气污染等原因,此种疾病有所增多。近年来由激多能单核细胞/巨噬细胞谱系发育为OC前体。于分子生物学的发展,对其发病机理的认识有许多SC/OB分泌护骨素配基[OPGL,又称OC分化因更新与加深。本病在代谢性骨病中是热门问题,在子,或称RANKL(细胞核因子2kB,即NF2kB)受体活医学中涉及的学科很广泛。应予重视。化因子配基]与OC膜上的RANK[NF2kB受体活化因1骨代谢生理学要点子]结合,将信号传入破骨细胞前体,使OC分化成熟。SC/OB又分泌OPG(护骨素,osteoprotegerin)与1.1骨生成与骨重建刚出生时骨骼生长速度最OPGL争夺了RANK的结合,从而抑制OC的分化快,其后有所减慢,青春发育期又再加快,速度高峰成熟。约在14岁,于20岁停止生长。骨生长过程中骨主OB对OC的调节如下:质的骨祖细胞(osteoprogenitorcells)转变为成骨细胞(osteoblast,OB)。成骨细胞合成骨基质物质,亦转变为骨细胞(osteocyte,OCy)。OCy将骨基质物质组成有机的骨块(bonemass),此时尚未钙化称为骨前质(osteoid,骨样质),再经钙化就成为已钙化的骨骼。骨前质位于松质骨骨小梁的骨形成表面,及位　　SC/OB释放OPGL或OPG竞争与RANK结于管状骨的骨骺生长板,管状骨的骨骺在未钙化前合,从而调节OC的分化、活化、凋亡。是生长旺盛的骨前质,是软骨。骨前质恰当地生长和钙化就表现为儿童逐渐长高。成人骨包括皮质骨和小梁骨不断地进行骨重各种上游激素[如PTH、17β2E2,糖皮质激素,1,25(OH)2D3,PGE2等]或细胞因子(如TGF2β,IL21,IL211,IL217及TNF等)作用于SC/OB的受体,建。骨重建历时3～4个月,其中包括4个过程。①刺激或抑制SC/OB表达OPGL或OPG从而调节破骨细胞(osteoclast,OC)移除旧骨。②前成骨细胞OC的活性。于被吸收的旧骨小凹陷处形成OB。③骨前质填满1.2钙磷代谢与骨钙化骨前质经骨盐沉着才成为矿化(亦即钙化)的骨组织。骨盐中最重要的是 小凹陷。④骨前质被钙化,于是新骨形成。破骨过程约1个月,成骨过程约3个月。钙、磷和镁[1],其体内总量分别为1000g,600g,25OB与OC之间在正常人有很好的调节,破骨细g;分布于骨骼和软组织的百分数分别为钙:99%,1%;磷:85%,15%;镁:65%,35%。为了保证骨的 胞属单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞。OC的活化和钙化,钙磷镁均不宜缺乏。受抑制又受OB、骨基质细胞和活性T淋巴细胞所影 响。这些细胞对OC的活化起支持作用,被称为支1.2.1肠对钙和磷的吸收肠对钙磷镁有良好的吸收才能保证这些矿物质对身体的需要,特别是骨　　[作者简介]　伍汉文(19252),男,广东省台山人,教授,主的钙化,其中最重要的是三个因素,即供给足够的矿要从事内分泌学代谢性骨病的研究。物质和其他营养素,维生素D和健康的胃肠功能。　　[收稿日期]　2002207201当摄入食物钙<5mmol/d(<200mg/d),则粪 ·264·医学临床研究　2002年9月　第19卷　第4期　JClinRes,Sep.2002,Vol19,№4钙含量会超过食物钙含量[2]。健康成人每日最少摄平降低,于是白细胞介素、TNF、前列腺素、TGF2β等入400mg的钙才能保持钙平衡。目前中国膳食供细胞激素增多,促进OC活化,是骨质疏松的主要原钙量为400～500mg/d[3],属于低供给量的水平,若因。OB与OC均有雌激素受体故亦可能对这些细有胃肠疾患或其他不利因素就有缺钙之虞。胞有直接作用。②孕激素:有类似雌激素的作用,但当膳食PO4<10mmol/d(<310mgP/d)则粪作用较弱。③雄激素:也有类似作用。磷量会超过从食物摄入的磷量,由于食物含磷比较丰富,一般不致缺乏。若有胃肠疾病,或服影响肠吸2佝偻病与骨软化的病理形态学收磷的药物或其他不利因素亦可缺磷。佝偻病与骨软化都是由于骨基质矿化的缺陷。1.2.2肾对钙与磷的排出肾小球滤过液的钙离佝偻病发生于正在生长的儿童骨骼,骨骼及软骨基子大部分在肾小管被重吸收,其中远端肾小管对钙质的生长板均钙化欠佳。骨骼钙化不足、硬度不足、的重吸收起决定作用。足够的维生素D是必需的。不能正常地承担体重而变弯。软骨因不及时钙化而高钙血症、高钠饮食、酸中毒、高血容量、磷缺乏和肾生长过度,骨前质体积增大。病理切片见骨前质钙小管利尿药均促进尿钙增多。化不完善且厚。临床上见局部疼痛和畸形,例如大部分的流经近端肾小管的血清磷酸根(iP)被“O”形腿或“X”形足,肋骨“串珠”,前额隆起,胸骨下 重吸收,在肾小管细胞刷缘膜处的Na2P共转运体沟。X线片见钙化带毛糙,干骺端增宽呈杯口畸形,(Na2Pcotransporter)对iP的重吸收起关键作用,骨干末端与相邻骨骺骨化中心之间距离增宽,骨干PTH抑制肾小管对磷的重吸收。高磷血症;低钙血缩短,骨皮质变薄,长骨弯曲或有病理骨折。症;血容量增加;急性代谢性碱中毒;慢性代谢性酸骨软化发生于成人骨样组织钙化不足,故骨硬中毒;甲旁亢;PTHrP;1,25(OH)2D3;利尿药;肿瘤度不足,易弯曲变形。X线片见脊柱弯曲,脊椎双分泌的排磷素(phosphatonin);均促进尿磷排出。凹,椎间盘增宽。骨盆入口呈三角形或心形。两侧有人认为纤维母细胞23(FGF23,fibroblast髋臼、坐骨和耻骨向内凹陷,四肢骨可以似佝偻病。growthfactor23)就是排磷素[4](见后文)。假骨折(Looser带)呈垂直于骨表面的骨折样透亮1.2.3　骨与钙磷的关系骨既参与钙磷代谢又是线,是重要特征。钙磷库,骨骼不断地在更新,旧骨被吸收时将钙和磷释放至血液,新骨重建时血的钙磷沉着于新建的骨3佝偻病与骨软化症的分类样组织。所以骨骼时刻在参与钙磷代谢,起储藏钙3.1维生素D缺乏原因包括:①膳食缺乏,进食和调节血钙水平的作用。不足;②合成不足,高纬度、防晒剂、日照少、黑皮肤。1.2.4参与钙磷代谢的内分泌激素许多种激素3.2消化道疾病此常致维生素D吸收欠佳,引均参与钙磷代谢。①维生素D:来自于食物及紫外起原因包括:①小肠吸收不良;②胃切除;③肝胆疾线照射皮肤,在肝脏形成25(OH)D3,然后在肾脏形病致维生素D吸收与代谢欠佳;④慢性胰功能不足。成高度生理活性的1,25(OH)2D3。活D3进入靶细3.3维生素D代谢异常①遗传性:维生素D依胞与细胞核的维生素D受体VDR及视黄酸受体赖Ⅰ与Ⅱ型;②获得性:抗癫痫药。RXR共同组成异源二聚体,后者与维生素D反应性3.4肾性骨病。成分(VDRE)起作用,于是促进或抑制与活D3相关3.5酸中毒包括:①肾小管酸中毒;②输尿管乙基因的转录,表达为活D3的生理效应。例如促进小状结肠造瘘;③药物:氯化铵、乙酰唑胺。肠对钙磷的吸收,促进骨吸收而释出钙,但也促进骨3.6磷不足引起原因有:⑴低磷膳食,口服不吸前质的钙化。②PTH:促进OC的活性而释出骨钙收的抗酸药;⑵肾小管磷酸盐重吸收障碍,分别为①和磷,但也增加骨小梁的形成。在肾脏,PTH促进遗传性:如性链低血磷佝偻病(XLH,维生素D抵抗肾小管对钙重吸收,抑制肾小管对磷重吸收,和促进性低血磷佝偻病);成人发病型维生素D抵抗性低血1,25(OH)2D3的合成。③降钙素:抑制OC的作用,磷骨软化症;遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症故用于治疗绝经后骨质疏松。本研究所证明降钙素(HHRH);常染色体显性遗传低血磷佝偻病或骨软促钙正平衡、肠AKP活性增加、肠钙净吸收率增化症(ADHR,ADHO);②散发性:如散发性低血磷骨加[5]。软化症(磷酸盐性多尿症) ,假瘤佝偻病;神经纤维瘤 1.2.5性激素①雌激素:妇女绝经后雌激素水病;纤维发育异常;McCuneAlbright综合征。 医学临床研究　2002年9月　第19卷　第4期　JClinRes,Sep.2002,Vol19,№4·265·3.7肿瘤所致佝偻病/骨软化症。1000,即结合少或无结合。③激素-受体不能与视3.8Fanconi综合征(广泛肾小管障碍)包括:①黄酸X受体组成激素-受体-RXR异源二聚体。原发性肾病;②继发于某种病:如胱氨酸病。糖原④异源二聚体不能与DNA起效应的部位结合。上病、Lowe′s综合征、Wilson病、酪氨酸血症、神经纤述任何一部分有缺陷都使1,25(OH)2D3的生理作维瘤病、多发性骨髓病、肾病综合征、肾移植、镉中用部分或全部失效。毒、铅中毒、过期四环素中毒。VDDRⅡ病人中2/3有秃发、脱眉毛。将小鼠3.9原发性矿化缺陷分为:①遗传性,如磷酸酶VDR敲除,小鼠发生低钙血症、低磷血症、继发性甲低下症;②获得性,如二膦酸盐、氟中毒。状旁腺功能亢进,佝偻病、骨软化症,造成VDDRⅡ3.10骨迅速形成①甲旁亢纤维囊性骨炎手术动物模型,且有秃发。本实验说明VDR无功能是秃后;②骨硬化病。发的原因,而不是由于治疗时维生素D中毒,亦证明3.11骨基质合成障碍骨纤维发生不完善症(fi2表皮与主质不联系从而发根不能再生[6]。brogenesisimperfectaossium)。治疗上应积极治疗3～5个月,部分病人有疗效3.12其他慢性镁不足、中轴性骨软化症,长期则坚持治疗。治疗包括:①轻型病人用大剂量维生素D,每日数万单位,重型病人用1,25(OH)2D3或肠外营养、免疫抑制剂治疗。4几种重要的佝偻病(rick)与骨软化症(osm)1α(OH)D3每日30～60μg,试选剂量过程中定期查血钙,只要不发生高钙血症就无过量之虞;②每日给4.1营养不良性佝偻病与骨软化症最主要的原钙剂,相当于钙元素2g;③坚持治疗3～5个月,观察血钙磷及骨X线片。以X线影像有进步而血钙 因是维生素D缺乏,其次是缺钙、缺磷,维D于佝偻病用治疗量,愈后用预防量。见表1。不超过正常为满意。4.3肾性骨病(renalosteodystrophy)肾脏是调节 表1营养性rick/osm的原因与防治钙磷代谢,生成钙化三醇和PTH灭能的重要器官,情况原因预防或治疗因而与骨代谢密切相关。慢性肾衰易发生肾性骨维D缺乏日晒不足紫外线灯照射,日晒摄入维D不足预防　400u/d治疗　1500～5000u/d病。肾衰时病人钙化三醇和钙的血液水平低,故最常见的是骨软化症。又由于肾衰造成的钙化三醇不足、低血钙、高血磷、钙感觉受体(CaSR,calcium肠外营养用预防量钙缺乏膳食缺钙婴儿30mg/(kg·d)成人800～1000mg/dsensingreceptor)的量与功能下降,骨对PTH不敏感等因素而发生甲旁亢及骨纤维炎。近年来由于采用磷缺乏膳食缺磷婴儿25mg/(kg·d)成人700mg/d血液净化,其用水含铝及口服氢氧化铝治高血磷而致骨低转换率。少数病人发生骨淀粉样性变。肾衰4.2维生素D依赖性rick/osmⅠ与Ⅱ型　维生素 致骨性肾病的病理生理机制见图1。D依赖性佝偻病(VDDR)又称假性维生素D缺乏症,常发生于2岁以前的儿童,成人起病则表现为骨软化症。临床表现及X线片所见犹如营养缺乏性佝偻病。但用普通剂量的维生素D防治无效。VDDRⅠ型是由于25(OH)DⅠ羟化酶缺乏,不能合成1,25(OH)2D3,因而血中的1,25(OH)2D3水平低,表现为rick/osm。每日给予维生素D1000～3000μg[相当于4～12万u/d或25(OH)D3200～900μg/d]可使疾病缓解,但停药又发。VDDRⅡ型是由于1,25(OH)2D3受体(VDR) 缺陷致血1,25(OH)2D3虽然正常或升高但仍表现为rick/osm。激素1,25(OH)2D3与受体结合的缺陷有多种形式:①结合位点减少,为正常的10%。②结合亲和力减少,为正常的1/20～1/30,甚至1/图1　肾性骨病的发病机制与病理改变 ·266·医学临床研究　2002年9月　第19卷　第4期　JClinRes,Sep.2002,Vol19,№4治疗方案:血液净化用水应不含铝,高磷血症的hypercalciuria),是罕见遗传病。其特点为:低磷血治疗用碳酸钙,不用枸橼酸钙或氢氧化铝。骨软化症,肾TmP降低、高尿钙症和佝偻病。HHRH的血 症治疗以钙化三醇或α2羟D3较好,大剂量维生素D清1,25(OH)2D3是增高的,此点与XLH不同。由亦有疗效,同时服钙剂,定期复查血钙(每月1次),于1,25(OH)2D3增高,消化道对钙的吸收增加而尿能使血钙正常为宜,以此调节药物剂量。有甲状旁钙增多,用补磷治疗可使低磷血症和骨病好转。腺功能亢进及高钙血症者手术治疗。4.6常染色体显性遗传低血磷佝偻病或骨软化症4.4性链低血磷佝偻病/骨软化症(XLH)1937本症(autosomaldominanthypophosphatemicrickets,年Albright提出“低血磷维生素D抵抗性佝偻病”这ADHR)于1979年被报道,由于肾脏丢失磷(肾小管 一疾病,属于X2链显性遗传。无广泛性缺陷)而有低磷血症,下肢弓形,佝偻病、骨4.4.1　临床表现　男性半合子病人有典型的三联软化症。可有迟发型、易骨折,也可于青春期后好征:①低磷血症;②下肢畸形;③生长缓慢,低iP于转。维生素D代谢异常,PTH水平正常。基因定位出生后就出现,但常于要支持体重的年龄方被注意于12P13,突变产生FGF23(R179Q),不为PHEX到有足畸形和生长缓慢,被诊断为佝偻病,但给予维破坏,故排磷过多[7]。治疗上补磷及维生素D。生素D和钙剂却无疗效;④XLH病人牙齿的釉质并R179Q是Arg179Gln。无发育不良,此点与低血钙性佝偻病者有釉质发育4.7Fanconi综合征特发性者可以是散发性、常不良可予鉴别。低血磷佝偻病牙质有缺陷,常发生染色体显性遗传或X链遗传。由于肾TmP降低发牙齿脓肿和过早脱落;⑤血钙正常可与维生素D3缺生低磷血症、佝偻病、骨软化症、矮身材、低血钾、酸乏或代谢异常鉴别;⑥低TmP。中毒、血清1,25(OH)2D3正常或低。表型变异大。4.4.2　缺陷的基础　①XLH突变基因称为磷酸盐补磷及维生素D可好转。 调节基因(phosphateregulatinggene,PHEX),亦即4.8肿瘤所致骨软化症(TIO)本病(tumorin2位于Xp22.1,即内肽酶(endopeptidase)基因。由于ducedosteomalacia,oncogenicosteomalacia,OOM)初PHEX突变故内肽酶生成不足,因而不能将排磷素起时症状无特异性、出现骨与肌肉疼痛、疲倦乏力,灭能,后者是抑制肾小管对磷重吸收的一种蛋白质。继而发生骨折,儿童少年尚有步态异常、下肢弯形。 排磷素在循环中过多,遂抑制近端肾小管的Na2P低TmP/GFR,低磷血症,肠对磷吸收欠佳。血清1,共转运体,从而肾排磷增加而有低磷血症。②Na2P25(OH)2D3较低,影像学见骨软化症。引起疾病的共转运体的基因位于第5号染色体,并无异常。③肿瘤多较小,生长缓慢,多数属源于中胚层的肿瘤,未予治疗的儿童和成人的血中1,25(OH)2D3水平但亦见于癌症,肿瘤切除后疾病好转。是正常的。在低磷血症的情况下按理应促使1,254.8.1　病理生理　①多数认为肿瘤分泌一种体液(OH)2D3的生成,即应有超过正常水平的1,25物质,抑制近端肾小管对磷的重吸收,是一种多肽激(OH)2D3。因此说明在XLH有维生素D的代谢异素,或一家族的激素,称排磷素。Shimada[8]从TIO常。④XLH亦有成骨细胞内在性的缺陷,其他类型肿瘤提出特异性的cDNA,将其克隆,表达出纤维母的低血磷性佝偻病在长期积极治疗后类骨质的矿化细胞生长因子23(fibroblastgrowthfactor23,FGF可完全恢复,而XLH病人及小鼠疾病模型类骨质的23),将FGF23注射于小鼠可造成TIO动物模型。矿化总是不足的。这是本病特征之一。该学者认为TIO是由于FGF23分泌过多。FGF23XLH见于家族性和散发性,儿童和成人。在有就是排磷素,是本病的主要致病因素。②TIO肿瘤 些家族,女性异合子仅有低磷血症而其他方面正常,提取物抑制252羟维生素D21α2羟化酶的活性,故病 说明疾病机理复杂,轻重不一。人1,25(OH)2D3水平低;③血液恶性肿瘤发生的4.4.3　治疗　积极补磷,每日给予磷(元素量)1～3TIO分泌轻链蛋白,引起肾病,亦为发生骨软化症的g,每4～6h口服一次。同时给维生素D每日2～7.因素。5万单位,适量碳酸钙。定期复查以血钙磷正常为4.8.2　治疗　切除引起TIO之肿瘤,给予以磷制适合。剂及1,25(OH)2D3。4.5遗传性低血磷佝偻病伴高钙尿症　其英文缩几种佝偻病骨软化症病理生理之间的关系见图写HHRH(hereditaryhypophosphatemicricketswith2,其异常的比较有助于鉴别诊断,见表2。 医学临床研究　2002年9月　第19卷　第4期　JClinRes,Sep.2002,Vol19,№4·267·表2几种佝偻病与骨软化症异常的比较Fanconi磷不足XLHAHRADHRTIOHHRH钙不足营养不良VDDRⅠVDDRⅡ　　血清生化　　　钙NNNNNN↓↓↓　　　磷↓↓↓↓↓↓↓↓↓　　　碱性磷酸酶↑↑↑↑↑↑↑↑↑　　　PTHNNNNNNN/T↑↑　　　25(OH)D3N/↓NNNNN↓N/↑N　　　1,25(OH)2D3N/↓N/↓N/↓N↓↑↓↓↓　　胃肠功能　　　钙吸收N/↓↓↓?↓↑↓↓↓　　　磷吸收N/↓↓↓?↓↑↓↓↓　　肾功能　　　尿钙↑↓↓?↓↑↓↓↓　　　尿磷↑↑↑↑↑↑N/↓↑↑图2　佝偻病与骨软化症病理生理总览[参　考　文　献][1]　伍汉文.口服钙剂的合理应用[J].中华内科杂志,1995,34(6):谢正平衡的序贯试验[J].中华内分泌谢杂志,1994,10(3):15424232425.156.[2]　FavusMJ.Primeronthemetabolicbonediseasesanddisordersof[6]　SakaiY,KishimotoJ,DemayMB.Netabolicandcellularanalysisofmineralmetabolism[M].4thed.Philadelphia:LippincottalopeciainvitaminDreceptorknockoutmice[J].JClinInvest,WilliamsandWilkins,1999.P32502.2001,107(8):9612966.[3]　伍汉文.钙与骨代谢[J].基础医学与临床,1998,18(6):126.[7]　BoweAE,FinneganR,JandeBeurSM,etal.FGF23inhibitsre2[4]　WhiteKE,JohnsonKB,CarnG,etal.TheautosomaldominantnaltubularphosphatetransportandisaPHEXsubstrate[J].hypophosphatemicrickets(ADHR)geneisasecretedpolypeptideBilchemBiophysResCommun,2001,284(4):9782981.overexpressedbytumorsthatcausephosphatewasting[J].JClin[8]　ShimadT,MizutaniS,MutoT,etal.CloningandcharacterizationEndocrinolMetab,2001,86(2):4972500.ofFGF23asacausativefactoroftumorinducedosteomalacia[J]. 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