冻干保护剂对胶体微粒给药系统包封率和粒径的影响

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1、冻干保护剂对胶体微粒给药系统包封率和粒径的影响张海龙097211043摘要：衡量脂质体和SLN药物品质的两个重要指标是脂质体和SLN包裹药物的粒径分布和包封率，在冷冻干燥过程中脂质体药物的粒径分布和包封率会发生变化。本文综述了冻干保护剂的保护机理，在脂质体和SLN冷冻干燥过程中经常使用的四种冻干保护剂——葡萄糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖，以及这四种不同保护剂、不同浓度在冻干过程中对脂质体和SLN粒径和包封率的影响。关键词：冻干保护剂，脂质体，固体脂质纳米粒1前言胶体微粒系统是靶向给药系统常用的载体，可注射给药，也可制成各种剂型，用于皮肤、鼻腔等粘膜

2、，在生物技术药物的给药中亦起重要作用。脂质体、固体脂质纳米粒（SLN）是胶体微粒系统常用的药物载体。虽然脂质体和SLN可以利用其独有的特性将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的脂质体和SLN微粒中，这种微粒与人体细胞膜有相似成分而有良好生物相容性等特点，但它也存在一些缺点，影响着它在临床方面的应用[1]。脂质体和SLN都是混悬液，易受pH值、温度、环境中物质以及包封的药物性质影响[2]。在贮存期间易发生聚集、沉降、融合及药物渗漏，且主要脂质材料易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求，使应用受到了很大限制[

3、3]。因此，通常采用冷冻干燥法提高脂质体和SLN的贮存稳定性。制成冻干脂质体和冻干SLN可显著降低脂质和药物的水解和氧化速度。同时，冻干保护剂也保持了脂质体膜结构的完整性，克服脂质体和SLN聚集、融合及药物渗漏等不稳定因素，显著提高贮存稳定性。虽然冷冻干燥法对于脂质体和SLN的贮存、包装、运输等方面的方便和稳定都不失为一种良好的选择。但在冷冻过程形成的冰晶会使脂质微粒聚集融合，在冷冻和解冻过程中，膜内外冰晶形成速度不同引起渗透压差，造成微粒裂解，所以在冷冻干燥过程中，应加入冷冻保护剂以减少破坏[4]。不同种类与浓度的冻干保护剂对脂质体和SLN的

4、保护能力各不相同，本文将讨论葡萄糖、蔗糖、甘露醇和海藻糖等作为冻干保护剂，对胶体微粒给药系统的冻干过程进行研究。通过对脂质体和SLN冻干前后的包封率和粒径变化来考察冻干保护剂对微粒的保护效果。2冻干保护剂的保护原理2.1玻璃化作用所谓玻璃态是物质以非晶体形式存在的一种状态，此状态下物质的粘度极大。玻璃态转化温度(Tg)是指当溶液浓度达到最大浓缩状态发生玻璃态转化时的温度[5]。脂质体和SLN冻干过程中玻璃化作用发生在预冻阶段。随冰晶的产生，体系中游离水不断减少，形成玻璃态物质和未冻结水的混合体系。残余的水分越少，最终产物的Tg越高。预冻过程中，

5、浓缩的糖溶液能抑制冰晶的生长，减小冰晶嵌入脂质体双层膜的几率，防止膜破裂。且可作为间隔基质阻碍脂质体或SLN相互聚集和融合。脂质体和SLN冻干品处于玻璃态环境，分子的活动范围和程度受到限制，对提高冻干脂质体和SLN的长期稳定性具有重要意义[3]。试验表明，当环境温度接近Tg时，脂质体和SLN会产生药物渗漏，复水后粒径增大；低于Tg时，则未见融合和药物渗漏。因此，玻璃态有助于提高冻干品的稳定性[6]。葡萄糖冻干保护作用较差的原因之一是该冻干体系的Tg较低，如将葡萄糖与羟乙基淀粉合用，可提高冻干体系的Tg提高贮存稳定性[7]。vanWinden等[

6、8]报道以麦芽糖和海藻糖为保护剂制备的冻干脂质体在低于Tg的温度贮存时，仍可见脂质体融合及药物渗漏，说明仅保证冻干品处于玻璃态并不一定能提高脂质体和SLN的稳定性。LIBao-guo等[9]利用差示扫描量热仪(DSC)测量了以葡萄糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖作为保护剂的脂质体悬浮液的玻璃化转变温度Tg，结果表明：以海藻糖作为保护剂的脂质体的玻璃化转变温度Tg最高为-30.4℃，而以葡萄糖作为保护剂的Tg最低为-39℃。2.2水置换假说冻干保护剂可与脂质体磷脂的极性基团或SLN固体脂质的极性基团形成氢键，脱水后代替水作为脂质体和SLN的稳定剂，保持脂

7、质体膜的完整性，抑制药物的渗漏。这种机制称为“水置换假说”。在无冻干保护剂的情况下，冻干会使冻干品相转化温度（Tm）大幅提高。若加入糖类作为保护剂，则可在膜界面的极性区域代替失去的水，使Tm大大降低；随冻干条件的不同Tm可高于或低于水化脂质体的结晶温度（Tc）[10]。糖与磷脂间的相互作用越强，Tm越低，保护作用就越强。Tm降低的程度与冻干品的稳定性有较好的相关性[11]。Crowe等[12]认为，当蛋白质结构水失去时，海藻糖可在失水部位以羟基和分子形成氢键，及时形成新的保护膜以替代原先失去的结合水膜，这使得分子在缺水条件下仍能保持其原有结构，

8、而不丧失活性。脱水过程中，海藻糖一方面能和磷脂形成氢键，抑止膜泡聚合，另一方面在高温下能有效降低膜相变温度，防止再水化时发生吸水破坏。3冻干保护剂的性