阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展论文

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1、阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展论文颜雪琴茅新蕾陈卫东【关键词】阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示0.4%～83.3%个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirinresistance,AR)1。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1阿司匹林抵抗1.1阿司匹林抵抗的定义Bhatt2等将阿

2、司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。1.2阿司匹林抵抗的分型有研究3将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林.freelol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)

3、：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足4，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosinediphosphate，ADP)、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体等诱导,而阿司

4、匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面56：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1(cycloxygenase1，COX1)的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2(plateletantigen1/plateletantigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能

5、影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。2.1环氧合酶基因多态性COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素7。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点8，不同

6、COX的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等9将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组A842G，C22T(R8),均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2(TXB2，TXA2的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗

7、较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等10的研究则显示COX150T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。2.2血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von)，血小板聚集增多。纯合子H1(H1/H1)平均聚集率为34.7%(n=74)，有一个H2等位基因(H1/H2，n=21)聚集率为67.9%，在有2个H2等位基因(H2/H2，

8、n=3)聚集率高达82.5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位