蜂毒肽抗肿瘤机制及临床应用进展

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1、蜂毒肽抗肿瘤机制及临床应用进展　　摘要：蜂毒肽（Melittin，MLT）是蜂毒的主要成分，在蜂毒中含量最高，大约为蜂毒干重的50%，是蜂毒生物活性的主要载体。蜂毒肽作为一种重要的抗菌肽具有抗菌消炎、镇痛、抗辐射、抑制血小板凝集、抗艾滋病病毒等多种药理学作用。目前，蜂毒肽已成为抗肿瘤新药中的研究热点。本文综述了最新的蜂毒肽抗肿瘤机制及其应用，若将各种蜂毒制剂联合化疗，具有减毒增效的作用，在临床上具有很好的疗效，其潜在的药用价值日益引起人们的重视。　　关键词：肿瘤；蜂毒肽；凋亡；调控机制　　中图分类号：R979.1文献标志码：A文章编号：1674-932

2、4（2014）29-0140-03　　蜂毒是一种成分复杂的混合物，主要含蛋白质、肽类、生物胺和其他小分子有机物。蛋白质类主要有透明质酸酶（hyaluronidase）和磷脂酶A2（phospholipase，PLA2）；肽类主要有蜂毒溶血肽（又称蜂毒肽，melittin）、蜂毒明肽（apamin）和肥大细胞脱粒肽（mastcelldegranulating9peptide，MCD肽）；生物胺主要有组胺、多巴胺、去甲肾上腺素和氨基丁酸；小分子有机物主要有糖类、磷脂类、氨基酸类、胆碱、甘油和挥发性化合物（一种信息素）。蜂毒溶血肽（Melittin，MLT）

3、占蜂毒的40%以上，是蜂毒发挥药理作用和生物活性的主要成分。其作为一种重要的抗菌肽具有抗菌消炎、镇痛、抗辐射、抑制血小板凝集、抗艾滋病病毒等多种药理学作用。国外类似的制剂有英国BVV药厂的Melittin，苏联的Aplite。这些制剂已除去了蜂毒中引起过敏的高分子量组份――透明质酸酶及磷醋酶A2。蜂毒肽具有很强的表面活性，直接破坏细菌的细胞膜，造成细胞的裂解致死。所以理论上讲蜂毒肽具有广谱性和速效性杀菌的优良特性。与抗生素相比，蜂毒抗菌肽具有抗菌谱广、低浓度下也可发挥作用、不易使微生物产生耐药性以及可以合成不同于天然肽的类似物等优势。　　一、蜂毒肽的分

4、子基础及构效关系　　蜂毒肽是由26个氨基酸组成的两亲性α9-螺旋结构，是一种线性肽，有四个二硫键连接，其相对分子量为2849（前体分子量7Kd），氨基酸的排列顺序为：甘-异亮-甘-丙-缬-亮-赖-缬-亮-苏-苏-甘-亮-脯-丙-亮-异亮-丝-色-异亮-赖-精-赖-精-谷-谷。蜂毒肽的N末端起前20个氨基酸残基主要是疏水的，而C末端的6个氨基酸残基主要是亲水的。在通常情况下，C-末端有4个氨基酸残基携带正电荷，N-末端有2个氨基酸残基携带正电荷，整个分子带6个正电荷。分子中三个赖氨酸和二个精氨酸残基的存在使蜂毒溶血肽成为强碱性肽，在中性水溶液中，其作为单

5、体是以随机的卷曲结构存在的。蜂毒肽可以自我交联，形成a螺旋的四聚体结构。蜂毒肽的两亲性是膜结合肽和膜蛋白跨膜螺旋的特征，所以这个特性决定它既可以溶于水，又可以与膜自然结合，进而溶解细胞。蜂毒肽是种低分子量组份，其分子N端的疏水基团与细胞膜磷脂的结合、溶解了细胞膜，起到了细胞毒素作用。有学者研究证实，蜂毒肽在高浓度时，形成四聚体状态，能够比单体更有效的与细胞膜结合，形成了离子通道从而改变了细胞膜的通透性，引起Ca2+内流，通过升高胞内Ca2+浓度使细胞裂解，达到杀伤肿瘤细胞的目的。蜂毒肽的分子小，比起蓖麻毒素或喉毒蛋白等分子量较大的毒素，免疫原性低且不易

6、产生过敏反应。对正常胞的毒性较低所以可较大剂量使用。蜂毒肽是迄今为止人类所知抗炎活性最强的物质之一，它能够抗菌抗病毒，可以抑制20多种革兰氏阴性和阳性细菌的生长繁殖。除此之外，蜂毒肽还具有良好的抗肿瘤作用。它可以与其他抗菌肽组成杂交肽分子，使抗肿瘤作用明显加强。探讨蜂毒肽抑制肿瘤细胞的作用机理，对肿瘤的临床治疗具有重要的理论和应用价值。　　二、蜂毒肽抗肿瘤作用的机制　　1.直接将肿瘤细胞杀伤。①在细胞上直接形成孔隙溶解细胞。蜂毒肽等裂解肽，可以在细胞膜上形成孔隙，其机制与结合到膜表面和插入膜的结合肽的阀值水平有关。分析表明，蜂毒肽在两性脂膜上不仅形成孔

7、隙，也抑制孔隙的形成，这是两个模式竞争反应的结果：直接插入到膜里面和平行结合到膜表面。蜂毒肽可以在毫秒之内结合到脂膜上，采用α9-螺旋结构，垂直或平行结合到膜平面。蜂毒肽的直接插入会导致孔隙的形成，然而平行结合的蜂毒肽却无效，并且平行结合的蜂毒肽还会阻止其他蜂毒肽的插入，从而防止形成孔隙。这些观察结果引出了孔隙形成两步模式的观点：低浓度的蜂毒肽平行结合到膜上，浓度升高时转变为垂直构像，导致孔隙的形成。目前对从平行到垂直构象的转变还缺乏了解，主要因为阳离子蜂毒肽（pH=5）与脂质的作用强烈（磷脂酰胆碱的分配系数为104～105mol/L），并且从平行转换

8、到垂直时所需能量时非常大。基于蜂毒肽对磷脂酰胆碱基团的高强亲和力，人们普遍认为形成孔隙所需要的