缺血再灌注心脑细胞凋亡与线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道

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1、缺血再灌注心脑细胞凋亡与线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道【关键词】线粒体三磷酸腺苷敏感性钾通道；细胞凋亡；缺血再灌注；心肌保护细胞凋亡或称程序性细胞死亡，是受基因调控的主动性细胞死亡形式。细胞凋亡是导致缺血再灌注损伤的重要因素，抑制再灌注时诱发的细胞凋亡，即可减轻心肌缺血再灌注损伤，细胞凋亡在缺血再灌注损伤中有重要的病理生理意义。自从Inoue1991年在大鼠肝脏细胞中发现线粒体ATP敏感性钾通道(mitochondrialATP-sensitivePotassiumchannel，Mito-KATP

2、)以来，Mito-KATP通道又成为一个新的心脑保护治疗切入点，它是目前公认的心脑保护多条传导通路的终末效应器。Mito-KATP激动剂预处理限制心脑细胞凋亡已在不同动物种属的活体、离体及心脑细胞的实验研究中得到证实，线粒体在心脑细胞凋亡中起中心作用。1心肌保护和线粒体途径1.1Mito-KATP介导的抑制心肌细胞凋亡Mito-KATP通道是包括一个55KDa内向K+通道和一个63KDa磺脲类受体的异源多聚体，是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道，在调节细胞功能中起关键作用［1］。当

3、线粒体基质ATP不足时，此通道开放，线粒体产生内向K+电流，线粒体基质体积短时增大，呼吸链活性显著增强，开放Mito-KATP通道对缺血再灌注心脑起保护作用的机制目前尚不完全清楚。IPC作为一种内源性保护机制，可减轻缺血再灌注导致的心肌细胞坏死。近年研究显示，IPC也可抑制缺血再灌注时的细胞凋亡，IPC对缺血再灌注损伤的保护作用与其减少细胞凋亡有关。此外，还发现IPC可影响凋亡相关基因的表达［2］。现认为IPC的心脏保护机制部分或全部由Mito-KATP介导，Mito-KATP是此过程的最后效应分

4、子，其保护作用是通过磷酸化后的Akt从细胞质易位到线粒体而起作用的［3］。Ichinose［4］等通过体外培养乳鼠心肌细胞发现，Mito-KATP通道开放后可以显著降低氧应激诱发的心肌细胞凋亡的发生率，培养的乳鼠心肌细胞经Mito-KATP通道开放剂二氮嗪干预后，氧化应激诱发的心肌细胞的凋亡明显减少，线粒体膜电位丢失减小。在缺血再灌注的早期有大量的氧自由基的产生，开放Mito-KATP可以增强细胞对氧应激的抵抗力，稳定线粒体跨膜电位(Δψm)，减少线粒体内膜的通透性转换孔（MPTP）开放及细胞凋亡

5、的蛋白质释放，减少心肌细胞的凋亡。1.2mito-KATP抗调亡的机制目前已知Mito-KATP是一个经典的心肌保护效应，但mito-KATP的开放对缺血再灌注心肌细胞调亡的保护作用机制尚不清楚，可能与以下机制有关。1.2.1防止Δψm的耗散Δψm对于维持线粒体的完整性和功能起着重要作用。跨膜电位的形成主要依赖于内膜上的电子传递链中的复合体Ⅰ，后者实际上是个质子泵，在电子传递过程中将质子打出内膜外，从而形成内膜外的高浓度质子电位势能和高pH的化学势能，这就是线粒体跨膜电位的基础。mito-KATP

6、通道开放剂作用于通道后引起了胞浆钾离子的内流，呈浓度依耐性预防Δψm的耗散。近年来陆续有报道说明缺氧复氧后，Δψm严重降低，而一旦Δψm耗散，细胞就会进入不可逆的凋亡过程，而且Δψm在凋亡过程中很早就降低了，早于核酸酶的激活，也早于磷酯酰丝氨酸暴露于细胞表面。线粒体解联的呼吸链会产生大量活性氧，氧化线粒体内膜上的心磷脂。实验证明，用解偶联剂mClCCP会导致心肌细胞凋亡，而如果能稳定Δψm就能避免氧化还原失衡、磷酯酰丝氨酸的暴露与蛋白酶和核酸酶的激活，防止细胞凋亡。1.2.2抑制线粒体内膜通透性转

7、变细胞凋亡过程中由于生成了动态的由多个蛋白质组成的位于线粒体内膜与外膜接触位点的MPTP，导致线粒体内膜的通透性转变。线粒体内膜通透性转变是细胞凋亡的必要条件，MPTP打开后导致线粒体许多功能的致命性变化从而启动了凋亡途径［5］。MPTP的作用有自放大的效应,可诱导ΔΨm耗散。MPTP开放后，释放细胞色素c和凋亡诱导因子，通过级联反应激活了一系列细胞内的水解酶，最终激活细胞的“杀手”(caspase-3等)，启动了凋亡程序，引起细胞凋亡6-7］。从MPTP开放到caspase的激活之间存在着一条正

8、反馈的通路，使得细胞的凋亡途径变得不可逆。二氮嗪开放Mito-KATP通道后使缺氧条件下的细胞Δψm去极化，呈浓度依耐性的减少H2O2导致的Δψm的耗散，最大效应浓度为100μmol/L，从而抑制复氧时线粒体内膜通透性转变。因此，阻断MPTP的打开至凋亡酶的激活的通路，就能预防心肌细胞的凋亡。MPTP抑制剂CSA、BA可抑制H2O2引起的Δψm的耗散，而5-HD不能阻断二者的作用，提示Mito-KATP通道是MPTP的上游通路［8］。1.2.3调节氧自由基(ROS)的产生及防止细胞