新型结肠定位给药系统

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1、新型口服结肠定位释药系统NovelColon-specificDrugDeliverySystem吴伟复旦大学药学院结肠定位给药的意义¾结肠炎提高局部药物浓度¾结肠癌¾便秘(缓泻)减少药物全身吸收¾蛋白多肽经结肠吸收防止胃、小肠环境影响结肠滞留时间长，淋巴系统丰富结肠定位给药系统的市场前景¾药物递送系统市场$1000亿¾未来5年将以年均20%的速率增长¾2010年将占整个医药市场的20%以上¾结肠炎发病率为万分之一¾结肠癌为仅次于肺癌¾我国饮食结构正在改变，结肠疾病呈上升趋势几个概念口服结肠定位给药系统：OralColon-specificDrugDeliverySystem(OCDDS

2、)Colon-specific?Colonic?Colon-targeted?Colon-targeting?Site-specific?结肠靶向？胃肠道生理pH转运时间(h)菌群胃1.00.5-2.0－－饭后↑3.0 病理↑5.03-5小肠十二指肠－－5.0-5.5近端6.8远端7.0结肠回盲部6.5男性24回盲部始↑↑其他7.5女性48结肠定位释药策略pH敏感型（pH-sensitive）时滞型（timed）菌群触发型（enzyme-triggered）肠蠕动压驱动型（intestinalpressure-controlled）pH敏感包衣体系(Leopold,PharmSciTec

3、hToday1999,2:197-204)DistalintestineIleol-caecaljunctionTheprodrugapproach(Yanoetal.,JControlRel2002,79:103-112)PD:Prednisolone21-hemisuccinate氢化泼尼松半琥珀酸酯PulsincapTM(Hebdenetal.,PharmRes1999,16:1254-9)TimeClock®(Steedetal.,JControlRel1997,49:115-22)肠段PulsicapTimeClock(n=16)(n=8)时滞(h)89.2小肠51升结肠51横

4、结肠63降结肠－3TheCompression-coatedSystem果胶（pectin）瓜耳胶（guargum）Pectin/HPMC、Pectin/Eudragit/HPMC水凝胶（hydrogel）100908010%7020%30%6040%5050%403060%70%201000123456789101112131415t(h)Wuetal.,PharmDevTech2007,12:203-10TheCODESTMsystem(Takemuraetal.2000)EudragitE本课题组在OCDDS方面的工作目标：通过两种机制相结合，发挥各自优势，弥补缺点，提高结肠定位性

5、给药系统设计方案¾pH敏感+时滞¾pH敏感+菌群触发¾时滞+菌群触发¾pH敏感+时滞型OCDDS(氟尿嘧啶)¾pH敏感+菌群触发型OCDDS(氟尿嘧啶、吲哚美辛)¾时滞+菌群触发型OCDDS(吲哚美辛)Ileol-caecalDistalintestine junctionpH敏感+时滞型设计原理氟尿嘧啶OCDDS小丸结构示意图药物层(氟尿嘧啶)时滞层(乙基纤维素)丸芯pH敏感层(EudragitS100)沈熊等.中国医药工业杂志,2004,35(3):146－149主要工作制备工艺及优化流化床包衣法质量标准研究大鼠体内药动学研究大鼠肠内小丸分布研究900800原料药7006005004

6、00300200100OCDDS00246810Time(h)氟尿嘧啶OCDDS小丸大鼠口服后药时曲线pH敏感+菌群触发型设计原理主要工作两种模型药物：氟尿嘧啶、吲哚美辛瓜耳胶、EudragitFS30D小丸包衣工艺研究体外释放试验(酶触发、梯度pH介质)药动学试验100100100 8080236%806040900-1300cps2600-3100cps4000-4500cps6040350%500%580%6040withoutgalactomannanseandcaecalcontentwithgalactomannanse(0.0388U/ml)withgalactomanna

7、nse(0.0097U/ml)20205200-5500cps20withgalactomannanse(0.0024U/ml)with4%ratcaecalcontent000012345678910111201234567891011120123456789101112Time(h)Time(h)Time(h)氟尿嘧啶瓜耳胶/EudragitFS30D包衣小丸电镜图及瓜耳胶层释放筛选图Jietal.,ArchPharmRes,i