动物模型的建立与应用

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1、疾病动物模型的复制定义：是生物医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和材料。使用动物模型是现代科技中一种便于认识生命科学客观规律的实验方法和手段。人类疾病的动物模型的研究，实质上是比较医学的应用科学。在生物医学研究中应用动物模型是利用不同种类动物之间生物学现象的一致性。例如，我们希望测试在一种动物中存在的某个系统，将获得的知识外推到另一种动物，而模拟的目标通常为人类。研究的焦点不是所用动物的情况，而是这一动物生理学表现针对我们人类或其他动物种类的类推。因此，在这种情况下称“人类模型”将会更正确。动物模型的优点避免了在人体进行实验所带来的风险，如增加痛苦平时见不到的疾病可在动

2、物身上复制出，如急性放射病及烧伤和冻伤等可以克服人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病率低的缺点可以严格控制实验条件，增强实验材料的可比性又助于更全面认识疾病的本质动物模型设计原则：相似性：复制模型应尽可能近似人类疾病，最好能找到与人类疾病相同的动物自发性疾病。如大鼠自发性高血压、小型猪自发性冠状动脉粥样硬化。重复性：理想的模型应是可重复、可标准化的。应尽量选用标准化LA、标准化实验设施、标准化饲养管理、标准化实验操作。可靠性：复制模型应特异地、可靠地反映该种疾病或某种机能、代谢、结构变化，同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一系列检测得以证实。适用性和可控性：复制模型应尽量考虑今后

3、临床能应用和便于控制其疾病的发展，以利于开展研究工作。易行性和经济性：满足实验需求的前提下尽量使用低成本实验动物，实验技术方法可行医学动物模型的分类按产生原因分类诱发性动物疾病模型：是指通过使用物理、化学、生物等致病手段，人为地造成动物组织、器官或全身形成人类疾病动物模型，在功能、代谢、形态结构等方面有所改变，即人为地诱发动物产生类似人类疾病模型。主要用途：药理学、毒理学、免疫学、肿瘤和传染病等。优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容易控制，短时间内可复制大量的动物模型不足之处：诱发的与自然产生的在某些方面有所不同。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来，有它的局限性。特别提

4、示大多数诱发性疾病模型是部分性或同形性模型，因为即使以相同的致病因素作用于动物，所获结果通常与人类对应的疾病也不尽相同。几乎没有诱发性疾病模型能够完全模拟人类相应疾病的病因、病程和病理。诱发性疾病模型的关键是诱发性疾病（或异常）的病理和结果与模拟人类疾病的情况相似。人类SARS冠状病毒可以致恒河猴发病，但是其病变严重程度要明显轻，疾病的结局也显然不同。药物性糖尿病模型——链脲佐菌素STZ诱发性动脉粥样硬化模型——高脂饲料诱导豚鼠支气管痉挛模型——组胺诱导自发性动物模型：指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生的疾病，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。其中

5、包括近交系的肿瘤疾病模型和突变系的遗传性疾病模型。突变系的遗传性疾病很多，可分为代谢性疾病、分子性疾病、特种蛋白合成异常性疾病等，如裸鼠。现在已经记载和保存了数百个具有模拟人类相似疾病状态的遗传性异常的品种和品系（http://www.jax.org）典型例子：自发性高血压大鼠裸小鼠自发性疾病模型的特点自发性疾病模型通常是同源性模型，动物疾病的表型表现与相应的人类疾病相似。这种表型的相似性通常扩展到模型动物对治疗的反应与人类患者相似。自发性动物模型在人类疾病治疗方案的研发方面已经起到重要作用。近交系小鼠的基因突变由于它们同时拥有相应的同类系或同品系，从而提供了优异的对照。因为近交系小鼠

6、的疾病通常为一个受累基因或部位产生了变异，可同时研究与这些突变小鼠相同的遗传背景的参照品系。特别提示受损的基因或基因序列常常导致其他基因的激活，从而动员代偿代谢机制。这些代偿机制人类和动物模型之间可能不同。多数情况下，具有自发性疾病的近交系动物的保种和繁殖困难，价格较贵。有些自发性疾病模型不便于应用。例如，利用近交系动物自发性肿瘤模型进行治疗研究，常常要观察1年才有肿瘤发生，而且肿瘤发生的时间、种类和发生部位在个体之间常不一致，往往难于确诊和判定治疗效果。基因工程动物模型：指某些遗传性状通过基因工程手段而被人为改造的动物。以对动物改造的手段不同可将其分为三种类型：转基因动物（trans

7、genicanimal）基因敲除动物（geneknock-outanimal）基因替换动物（geneknock-inanimal）转基因动物：通过实验手段将新的遗传物质导入到动物胚胎细胞中，并能稳定遗传，由此获得的动物称为转基因动物。基因敲除动物：通过基因工程手段将已知基因去除，或用其他顺序相近基因取代，而获得的工程化动物。通常针对一个结构已知但功能未知的基因，通过观察基因敲除动物的情况，推测相应基因的功能。基因替换动物:与某个生理现象相关的两