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1、白杨素的抗肿瘤作用【关键词】白杨素；细胞增殖；细胞凋亡；抗肿瘤作用 关键词白杨素；细胞增殖；细胞凋亡；抗肿瘤作用 流行病学调查证实食用一定量的蔬菜水果，茶可以降低癌症和心血管疾病的发生，黄酮类化合物在预防上述疾病中具有重要作用。黄酮类化合物是植物在长期自然选择中产生的一些次级代谢物，它们是一类以2-苯基色原酮(C6-C3-C6)为母核的多酚化合物(polyphenolicpounds).在发挥抗肿瘤活性时，均有A环与受体的负电荷中心结合，C环与受体的正电荷中心结合，其他部位通过氢键与受体发生作用的共性。白杨素因其主要存在于天然植
2、物中且无毒无害，对人类的肿瘤、衰老、心血管病等退行性疾病的预防和治疗有重要意义。因此，白杨素的抗肿瘤作用引起了国内外医药科研工作者的兴趣。研究发现白杨素抗肿瘤作用主要表现在抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、消除活性氧、抑制血管增生、拮抗性激素等方面。 1抑制肿瘤细胞增殖作用机制 1.1抑制蛋白酪氨酸激酶（PTK）的活性PTK是一组催化酪氨酸残基磷酸化的酶,通过从三磷酸腺苷(ATP)转移一个γ-磷酸基到酪氨酸残基上使蛋白活化,进而参与细胞的信号转导，它的过量表达，扰乱了细胞内正常的信号传导，抑制细胞凋亡，引起细胞恶性增生，最终导致癌变发
3、生。单纯bcr-abl融合基因导致abl基因所表达的PTK活力持续升高,在恶性转化中起重要作用,可引发白血病［１］。黄酮化合物是bcr-abl蛋白相关的酪氨酸蛋白激酶的天然抑制剂，(染料木黄酮,genistEin)竞争性抑制激酶的ATP结合位点,通过抑制Grb-等受体蛋白质磷酸化,阻断bcr-abl蛋白介导的信号传导［２］。构效关系表明：C-5和C-7位有羟基或苯环上有三个羟基的黄酮化合物是PTK有效抑制剂，羟基被甲氧基取代活性消失，提示黄酮化合物作为氢供体和PTK之间可能起重要作用。由此可见，白杨素（5，7-二羟基黄酮）正是具有P
4、TK抑制剂的结构特点。 1.2抑制蛋白激酶C(PKC)的活性近年来，越来越多的实验发现，蛋白激酶C与细胞凋亡存在密切的关系。蛋白激酶C对凋亡的控制主要是通过其在细胞核内的信号来实现的，在核中，尤其核质和染色体是蛋白激酶C优先作用的靶点。在增殖细胞和实体瘤细胞及某些造血系统的恶性肿瘤细胞中，可检测到蛋白激酶C在核中的含量及活性明显高于正常细胞。蛋白激酶C通过对一些癌基因或抑癌基因产物磷酸化作用而导致肿瘤的发生。有研究表明：白杨素（5，7-二羟基黄酮，CHR）是一些信号转录激酶的抑制剂可以抑制蛋白激酶C和酪氨酸蛋白激酶，从而发挥抗肿瘤
5、作用。 1.3增强抑癌基因表达和活性过氧化物酶体增殖因子活化受体r（PPARr）具有多种生物学效应，它在脂肪细胞分化，脂，糖代谢，动脉粥样硬化中其重要作用。近年来人们还发现它参与细胞分化和细胞周期的调节。有资料表明PPARr抗肿瘤细胞增殖的作用在于抑制细胞周期［３］。通过激活PPARr使细胞周期蛋白D1,D2的mRNA表达下降，而P27mRNA的表达增加。研究证实食管癌细胞中存在PPARr表达，且使用PPARr激动剂可通过诱导食管腺癌细胞的凋亡和细胞周期停滞G1期，而阻止细胞的生长。此外，在前列腺癌，乳腺癌，脂肪肉瘤等恶性疾病中也
6、观察到了相似结果。由于在鼠单核巨噬细胞(RAeproliferator-activatedreceptorgamma，PPARr）抑制iNOS和Cox-2活性而发挥抗肿瘤作用［６］。 2诱导细胞凋亡作用 2.1.激活Bcl-2途径Bcl-2癌基因是通过阻止细胞凋亡的早期环节而发挥作用的,可阻止或降低细胞皱缩、染色质浓缩和DNA裂解的发生［７］。Bax基因与Bcl-2癌基因具有40%的同源性,但作用却与Bcl-2癌基因相反,起着加速细胞死亡的作用。研究发现,细胞中的Bax蛋白可自身形成同源二聚体,也可以和Bcl-2蛋白形成异源二聚
7、体。当Bcl-2蛋白以同源二聚体的形式存在时,细胞趋于存活;但如果Bax大量表达并与Bcl-2蛋白形成异源二聚体或自身形成同源二聚体时,则细胞趋于死亡。Bax过表达能对抗Bcl-2抑制细胞死亡的活性,在促凋亡因素刺激下,Bcl-2/Bax比值将决定细胞的死活。有研究表明，白杨素及其衍生物可通过与噻唑烷酮类化合物不同的方式激活过氧化物酶体增殖因子活化受体r（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgamma，PPARr），从而调节Bcl-2家族蛋白的表达，（Bcl-2下调，Bax上调）Bcl-2
8、/Bax比值下降，促进细胞死亡，发挥抗肿瘤作用［８］。 2.2抑制NF-ΚB信号传导通路研究发现,NF-kB过度激活与许多病毒与非病毒的恶性肿瘤有关,如肝癌、肺癌等,NF-kB导致肿瘤的发生是因为细胞因子或其受体基因转录的激活,阻断
