干扰素抗肿瘤作用的研究

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1、干扰素抗肿瘤作用的研究【关键词】干扰素；理化性质；抗肿瘤机制干扰素（Interferon，IFN）是一种细胞因子，有抗病毒、调节免疫以及抗肿瘤作用。干扰素主要通过抑制肿瘤细胞增生、促进肿瘤细胞凋亡、抑制癌基因表达、调节免疫、抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤转移、与其他抗癌药物起协同作用、诱导肿瘤细胞分化等机制抗肿瘤。本文全面叙述了干扰素的抗肿瘤作用。1IFN的分类IFN是Issac和Linderman1957年在研究病毒间干扰现象时发现的，它是一种由病毒感染诱导产生的、具有抗病毒作用的细胞因子，能够抑制病毒复制,是一类高活

2、性的糖蛋白。进一步研究发现，INF具有多种生物活性，且其他因素如病毒、细菌和某些化学合成物质等也能够刺激网状内皮系统、巨噬细胞、淋巴细胞以及体细胞产生IFN。过去的克隆和特性研究表明，IFN有IFNⅠ、IFNⅡ两种类型，现在又新增了IFNⅢ型。IFNⅠ型家族主要包括IFNα、IFNβ，同时包括亚家族成员IFNκ、IFNε、IFNω等。IFNⅡ型家族只有IFNγ17，是1973年由Youngert和Salvin从淋巴细胞培养上清液中发现的。IFNα由人白细胞产生，称人白细胞干扰素；IFNβ是

3、由人成纤维母细胞产生，又称人成纤维母细胞干扰素；IFNγ由人T淋巴细胞产生，又称人淋巴细胞干扰素。近年新的研究发现IFNλ1、IFNλ2、IFNλ3，或IL28A、IL28B、IL29也具有IFN活性［1］，而且他们所结合的受体与Ⅰ型IFN受体不同，因此2003年澳大利亚Carins召开的国际干扰素和细胞因子年会上，命名委员会主席ErikLundgren建议将IL28A、IL28B、IL29或IFNλ1、IFNλ2、IFNλ3命名为Ⅲ型干扰素。2IFN的理化性质IFN的分子量比病毒小，为2

4、0～100kD，不能通过普通透析膜，但可以通过滤器，一般在56℃、30min不被灭活，-20℃可长期保存。Ⅰ型IFN具有耐酸性,在pH为2.0～10.0条件下很稳定。Ⅱ型IFN不耐酸,也不耐热,在pH2时不稳定,在56℃、30min会被破坏。IFN一般由130～170个氨基酸组成,含17种以上的氨基酸,不含核酸,所以不被DNA酶或RNA酶破坏,但易被胰蛋白酶、乙醚、氯仿、酮基等破坏。3IFN作用的受体及通路17IFN与细胞表面的受体特意性结合并激活受体，IFNα、IFNβ与Ⅰ型受体结合，IFNγ与Ⅱ型受体结合

5、。两种类型的受体均由ifnar1、ifnar2两种亚单位组成，但ifnar1、ifnar2不能单独与IFN以高亲和力结合。功能性的IFNⅠ受体包含ifnar1和ifnar2c；组成高亲和力的α/β受体需要ifnar1和ifnar2二种亚单位，但配体与受体结合后，仅ifnar2c能介导信号。此外，要形成结构完整和活性IFNα/β结合部位不仅需要ifnar1、ifnar2参与，而且需要细胞内Janus激酶与胞浆结构域的联系。IFN介导的信号转导和转录激活的主要方式是JAKSTAT通路。JAK

6、（JanusKinase）是Janus家族的蛋白酪氨酸激酶，包括Jak1、Jak2、Jak3、Tyk2；STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）即细胞转导与转录激活因子,包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。其中Jak1、Jak2、Tyk2与STAT1、STAT2直接参与了干扰素介导的JAKSTAT信号转导通路。17研究表明［2］，IFN与细胞表面的受体结合后激活酪氨酸蛋

7、白激酶，酪氨酸蛋白激酶活化后可使信号传导及转录激活因子STAT磷酸化，使其发生聚合，形成同源异源二聚体，成为活化的转录激活因子形式，即IFN刺激反应因子3（ISGF3）。该因子进入细胞核内与干扰素刺激基因（IFNstimulatedgene，ISGs）上的启动子序列结合，使ISGs大量表达。IFN诱导的细胞内信号传导途径是：IFN与细胞膜上特定的跨膜受体蛋白结合。激活酪氨酸蛋白激酶（JAK1,JAK2和Tyk2），继而使信号传导及转录激活因子STAT磷酸化，使其形成两种不同的转录激活因子：干扰素刺激基因

8、因子3ISGF3（由STAT1,STAT2和p48组成）或gamma干扰素活化因子GAF（STAT1同源二聚体）。转录激活因子进入胞核内，与干扰素刺激基因（IFNstimulatedgene,ISGs）上的启动子序列结合，使ISGs大量表达。4IFN抗肿瘤作用机制4.1抑制细胞增生17多细胞机体对细胞增殖有精确的自我调节机制，细胞的生长分裂过程完全按