制药工业的微生物控制

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1、第二篇　微生物与药学关系一、药物生产、流通和保藏中的微生物的控制(10)二、医药工业中利用微生物发酵生产药物如抗生素、维生素、酶制剂等(9)三、药物制剂的微生物学检查(8)第十章制药工业的微生物控制第1节制药工业中的微生物污染第2节制药工业中的消毒与灭菌第3节制药工业中常用灭菌法验证（略）生产过程厂房和设备原辅料成品水空气工艺流程人员包装药物生产过程中可能产生的微生物污染的环节(1)GMP空气洁净级别：A、B、C、D四级1、空气一、药物中微生物污染来源及其控制方法悬浮粒子微生物监测静态动态浮游

2、菌沉降菌表面微生物洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定GMP各级别空气悬浮粒子的标准悬浮粒子检测器GMP洁净区微生物监测的动态标准洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌(90mm)cfu/4小时表面微生物接触(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级

3、1005025－D级20010050－要求最高浮游菌采集器浮游菌采集器①过滤法②紫外线③化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙二醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、过氧化氢气体、环氧乙烷等(2)空气卫生控制方法口服液体和固体腔道用药（含直肠用药）表皮外用药品以上药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应在D级洁净区进行（3）药品的生产操作环境洁净级别无菌药品的生产操作环境洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装(或灌封)C级1.产品灌装(或灌封)2.

4、高污染风险产品的配制和过滤3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装(或灌封)4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级1.轧盖2.灌装前物料的准备3.产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤4.直接接触药品的包材和器具的终洗2、制药用水（1）种类、适用范围及卫生标准①饮用水②纯化水③注射用水④灭菌注射用水①饮用水天然水经净化处理，符合国家《生活饮用水卫生标准》。细菌总数≤100个/ml卫生标准药材净制时的漂洗制药用具的粗洗药材的提取溶剂适用范围制法：总大肠菌群耐热大肠菌群

5、大肠埃希菌每100ml水中不得检出②纯化水:饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得:细菌、霉菌和酵母菌总数≤100个/ml卫生标准配制普通药物制剂的溶剂试验用水灭菌制剂所用药材的提取溶剂非灭菌制剂用器具的精洗用水适用范围制法纯化水制备机械过滤器活性炭过滤器5μm精密过滤器一级反渗透二级反渗透紫外线消毒器0.22μm微滤原水用水点③注射用水:纯化水经蒸馏所得细菌、霉菌和酵母菌总数≤10个/100ml细菌内毒素检查:内毒素量应＜0.25EU/ml卫生标准配制注射剂用的溶剂或稀释剂配制

6、滴眼剂的溶剂注射用容器的精洗适用范围制法④灭菌注射用水:注射用水经灭菌所得无菌检查细菌内毒素检查:内毒素量应＜0.25EU/ml卫生标准注射用无菌粉末的溶剂注射剂的稀释剂适用范围制法（2）制药用水的卫生控制①热力灭菌法②过滤法③紫外线④化学消毒法制药用纯化水设备水供水设备3、厂房建筑物和制药设备（1）厂房建筑：选址、厂区规划、设施、车间表面（2）制药设备：材料、结构、清洁洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。药

7、厂外景药厂GMP车间振荡筛/震动筛压片机糖衣机胶囊填充机①热力灭菌：高压蒸汽灭菌、干烤法②紫外线③化学消毒法：甲醛、戊二醛、丙二醇、臭氧、过氧乙酸、乳酸、新洁尔灭、过氧化氢气体、环氧乙烷等（3）卫生控制方法4、药物原辅料、包装材料（1）原辅料①来源②卫生学检查:无菌检查和微生物限度检查③采用适宜方法消毒灭菌④存放条件无菌原料非无菌原料（2）包装材料①包装用容器②包装纸③运输纸箱（3）控制方法：①植物来源中药原料：洗净、晾干、烘烤、辐射、微波②化学合成药物：干热、湿热③中药提取物：耐高温的用高压或

8、流通蒸气、微波；不耐高温的用过滤除菌法④生化药物原料：过滤除菌、环氧乙烷⑤包装材料：高压蒸汽灭菌、干热、辐射、超声波、臭氧、环氧乙烷制药微波烘干杀菌设备④5、操作人员与工艺（1）操作人员①建立生产人员健康档案患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者，不得进入生物制品生产区进行操作或质量检验。②培养良好的个人卫生习惯③洁净区生产人员要求人数：少而精规范更衣消毒双手（2）生产工艺①注意个人卫生②规范着装③皮肤消毒：乙醇、新洁尔灭等（3）控制方法（1）热力灭菌：干热灭菌对耐热固体、半固体制剂；高压蒸汽灭菌对