工业微生物chap11微生物与现代生物制药工业

《工业微生物chap11微生物与现代生物制药工业》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、第十一章微生物与现代生物制药工业微生物制药的开创可追溯到20世纪40年代初，世界上第一个有效的抗菌物质—青霉素的研究开发和工业化生产。在英国细菌学家弗莱明（Fleming）发现了点青霉能产生一种活性抗菌成分并命名为青霉素（Penicillin）的10年后，牛津大学病理学教授Florey和他的助手Chain组织了20多位不同学科的学者进行攻关。经过一年多时间的努力，首次制得青霉素结晶并在1941年应用于临床试验，奠定了青霉素的治疗学基础。1942年，美国Merck制药公司在Florey和Chain的帮助下，开始工业化生产青霉素并大规模用于临床试验，为挽救在

2、第二次世界大战中战伤受细菌感染而濒临死亡的伤员生命,发挥了奇特的决定性的重大作用。1943年又发现产黄青霉菌（P．chrysogenum）,经选育后表现出更高的青霉素产生能力，使青霉素的产量大大提高。同年，Chain又确定了青霉素的分子结构。至此，第一个利用微生物发酵制备抗生素的工业化获得了成功，开创了抗生素黄金时代的到来，被誉为二次大战中三大发现之一，而Fleming、Florey和Chain三位科学家同时获得了1945年度诺贝尔医学生理学奖。青霉素在临床上的抗感染奇异疗效，引起世人的震惊轰动，也大大激发了各国微生物学者的研究热情。继青霉素之后，从微生

3、物中大规模进行其他抗生素的筛选，是由美国科学家瓦克斯曼（Waksman）及其合作者开始的。瓦克斯曼根据自己多年的研究工作，逐步建立并提出一整套分离培养放线菌、提取抗生素及测定其活性的筛选实验技术。使他在1943年发现了链霉素，并在1944年1月首次对外宣布了这种新抗生素作为抗结核病药品应用于临床取得了令人振奋的治疗效果。在以后的近20年内陆续发现了众多的抗生素品种。如1947年发现了氯霉素（第一个广谱抗生素）；1948年Dugger发现了金霉素，以后又得到土霉素和毒性较低的四环素；1952年发现了红霉素；1953年发现了新生霉素；1957年，Sensi发

4、现了利福霉素（经结构改造得到利福平），同年由梅泽滨夫发现了对耐药菌有效的卡那霉素；1963年Weinstein发现了毒性较低的艮他霉素(庆大霉素)等。自60年代起，抗肿瘤抗生素（柔红霉素、丝裂霉素C、博莱霉素）、抗虫抗生素（盐霉素、莫能霉素、阿弗米丁）、农用抗生素（春雷霉素、有效霉素、井冈霉素）和抗病毒抗生素等也不断被发现。目前，在临床上应用的大多数天然抗生素都是在50~60年代发现的。由于青霉素等天然抗生素的大量广泛使用，使临床应用上出现过敏反应和耐药性菌，因此，从60年代开始，科学家们对原有抗生素进行结构改造，寻求具有更好临床效果的抗生素衍生物，使抗

5、生素的研究进入了半合成抗生素的时代。如60年代初，英国Beecham公司由青霉素母核6–APA合成了苯乙青霉素，接着又合成了耐酶的甲氧苯青霉素、可供口服的苯唑青霉素和广谱氨苄青霉素。接着，Glanxo公司也由头孢菌素C的母核7–ACA先后合成了头孢噻吩、头孢唑啉、头孢噻肟和头孢拉定等抗菌性较强的半合成头孢菌素。后来又发展到由青霉素G的6-APA母核经化学扩环得到的7–46ADCA为母核，再经酶促合成获得可供口服的头孢氨苄、头孢克罗等半合成头孢菌素，并使该类抗生素从窄谱的第一代逐渐发展到广谱的第三代，临床应用的品种增加到50多个。由于40和50年代抗生素大

6、规模发酵生产的成功，从而建立了一整套液体深层通气发酵工程技术，这就为其他的微生物药物的发酵生产奠定了坚实的基础。这些微生物药物是应用生物化学和微生物学的理论、方法和研究成果，从微生物菌体或其发酵液中经分离、纯化得到的某些生理活性物质。除抗生素类药物外，还包括氨基酸类药物、核苷酸类药物、维生素类药物、酶类药物、多肽蛋白质类药物、甾体类激素和生物制品等。这类以微生物初级代谢产物和微生物菌体为主的微生物药物，在60~70年代得到蓬勃发展并取得巨大的成果。在抗生素深入研究的基础上另一类由微生物产生的除抗感染、抗肿瘤以外的其他生理活性物质，如特异性酶抑制剂、免疫调

7、节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等的研究报道层出不穷，这类物质也是微生物的次级代谢产物，但其活性已超出了抑制某些生物生命活动的范围。由于这类物质具有广泛的生理活性而已经或正在被开发成为各种药物用于临床。从已经取得的研究成果来看，在微生物次级代谢产物中已发现的生理活性物质，不仅是构成微生物药物的最新部分，而且已是主要部分。随着细胞工程技术和基因工程技术的发展，更进一步为微生物制药提供了新型的融合子和工程菌，它们能极大地提高生产效率或能够生产原来微生物所不能产生的药物。如用于预防或治疗心脑血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤的药物以及抗感染、抗衰老的新型药物。基因工程药物

8、主要是生理活性多肽类和蛋白质类药物，如胰岛素、生长激素、干扰素、组织纤溶酶原激活