血小板生成素受体在人体正常及恶性肿瘤组织分布的研究进展

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1、血小板生成素受体在人体正常及恶性肿瘤组织分布的研究进展解放军总医院老年血液科北京100853摘要：血小板生成素(TPO)在造血干细胞向巨核细胞祖细胞及生成血小板的整个过程屮发挥至关重要的作用oTPO通过其受体，血小板生成素受体(TPOR，c-MPL)发挥作用。有研究发现，c-MPL在某些恶性肿瘤细胞表面有表达，但功能尚不清楚。有关c-MPL在人体正常组织的分布尚不明确，在人体的恶性肿瘤组织的分布也不淸楚，需要更加深入的研究。关键词：血小板生成素；血小板生成素受体；肿瘤血小板生成素(thrombopoietin,TPO)主要自肝脏合成，通过TPO受体(thrombopoi

2、etinreceptor,TPOR,即c-MPL)发挥作用，是巨核细胞祖细胞增殖和分化的主要调节因子，也是造血干细胞生存以及堉殖的正向调节因子，在CD34+造血干细胞的干性保持屮起着重要作用［lbTPO由Kelemen和Tanos在1958年首先发现，被描述为促进血小板生成的激素［2］。关于TPO的研究很多年以來进展缓慢，直到20世纪90年代,对髓系增殖性白血病病毒(myeloproliferativeleukaemiavirus,MPLV)的研究无意中促进了TPO的研究进展［3］。研宄者从中发现丫致病的原癌基因c-mpl［4］,并最终发现其表达蛋白的配体为TPO。人c

3、-mpl基因定位于lp34，由12个外显子组成，长17kb［4］。1992年Vigon等人成功克隆出c-mpl，其编码的蛋白全长为635个氨基酸，由胞外区、穿膜区和胞内区组成［5］,与TPO结合后，发生受体同源二聚化反应，进一步激活细胞内蛋白激酶分子，主要通过JAK-STATS及Ras-MAKP途径实现信号传导［6］。c-MPL是I类细胞因子受体超家族的一员，家族包括EPO受体以及许多0细胞介素的受体，主要表达于造血组织，如造血祖细胞、巨核细胞、血小板，在内皮细胞也有表达［7hTPO可以激活内皮细胞合成血小板激活因子并诱导血管生成［8］。c-mpl突变导致骨髓增殖性疾病

4、、血小板减少症以及再生障碍性贫血的发生，先天性c-mpl突变的儿童大部分发生再生障碍性贫血［9-11］。1.TP0的临床应用TPO的结构和功能在20世纪90年代中期被发现后，开始了促血小板物质治疗的新吋代。TPO己经广泛应用于肿瘤放、化疗后骨髓抑制期的血小板下降,以及免疫性血小板减少、慢性乙型病毒性肝炎、骨髓增生异常综合征、系统性红斑狼疮等疾病［12,13］，发挥着保护骨髓、减少血小板输注的作用。第一代重组人TPO（rhTPO）是重组CHO细胞生成的全长肽链，静脉应用后5天内可以奋效提高血小板水平，10-14天达到高峰［14,15］。但其冇产生抗体的副作用［16,17］

5、。0前第二代TPO产品己经问世，如eltrombopag,肽链较短，与rhTPO作用相当iL尚未发现有产生抗体的副作用［18］。另外，TPO可能将在肿瘤的免疫治疗中发挥有利的一面。研究证实TPO具有较强的免疫调节作用，可以产生抑制肿瘤生长的效应，如刺激巨核细胞产生IFN-a［19］,活化免疫辅助细胞、促进T细胞增殖分化［20］。TPO还有抗辐射的作用，因其可阻止在全身照射作用下多潜能干细胞的调亡［21］。TPO还参与机体创伤的保护和修复。这些新的生物学特性值得进一步研究。2.c-mpl在人体以及肿瘤组织表达的研宄进展c-mpl是一种原癌基因，J1TPO是生长因子的一种，

6、c-mpl在正常人体以及恶性肿瘤，尤其是实体瘤中如何分布尚未完全明确，将0前的研究进展讨论如下。2.1c-mpl在髓系恶性肿瘤的表达：在c-mpl克隆后不久，人们就发现它在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者的部分原始细胞上表达，可能是c-mpl基因被激活，也可能是表达c-mpl的早期造血组细胞发生异常增殖［22-25］。虽然没有证据认为这种c-mpl表达紊乱与肿瘤发生有关，但苏表达明显不利于治疗反应以及患者长期生存［23,25］。慢性粒细胞白血病患者未发现c-mpl表达［26］。国内有学者也对TPO/c-mpl在急性白血病中的表达和意义进行了研究

7、［27,28］,证实c-mpl在AML中有不同程度的表达，且为预后的不利因素；TPO在体外促进了AML细胞发生异常增殖。2.1c-mpl在人体组织的表达：在早期的研究中发现c-mplmRNA在胎肝和脑组织上表达［29］。Cardier,j.E.等发现鼠肝内皮细胞也表达c-mpl，在体外实验中起到刺激肝内皮细胞生长的作用，可能在体内肝内皮细胞修复过程中占重要地位［30］。0前TPO己经应用于肝硬化，但TPO也可能导致了肝脏恶性肿瘤的发生［31，32］。IvanovaA等通过对鼠中枢神经系统实验，考虑TPO可能有促进神经细胞生长及抗调亡的作用