转化生长因子β—smads通路在肺纤维化中的作用

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1、转化生长因子0-Smads通路在肺纤维化中的作用孙丽1冯铁为2(1大庆龙南医院齐齐哈尔医学院附属第五医院161006;2黑龙江中医药大学附属第一医院161006)【中图分类号】R563【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2014)14-0170-02肺纤维化是一种原因未明的间质性肺疾病。肺间质疾病分为继发性肺纤维化和特发性肺纤维化。特发性肺纤维化(IPF)是以慢性肺间质病变导致肺泡壁、肺泡腔不同程度的炎性和纤维素渗出，进而发展为弥漫性肺间质纤维化的呼吸系统疾病。临床多见于50岁以上患者，预后不良，常常继发于各种结缔组织疾病，临床上多见类风湿性关节炎易引起IPF[1]。目前特发性肺纤

2、维化的病因尚未明确，其中致纤维化的关键性细胞因子是TGF-β,是一种多效性的细胞因子，能作用于多个环节，刺激各种细胞外基质成分的合成和沉积，是目前的肺纤维化研究热点和重要的药物作用靶点。1、TGF-β牛.物学特性TGF-β是目前研究发现的最强的细胞外基质沉积促进剂，具有广泛调节细胞分化增殖的作用。TGF-β是从血小板中分离出来的一种细胞因子，能促进成纤维细胞转化生长。TGF-βl的生物学活性十分广泛，几乎作用于所有细胞，其主要作用是抑制细胞生长和活性,但对某些细胞可促进增殖和增强活性,主要促进间质来源细胞的增殖和功能，如促进成纤维细胞增殖，增加

3、成纤维细胞分泌纤粘素和胶原等细胞外基质等。2、TGF-β信号通路与Smad蛋白家族调控目前对TGF-β诱导的细胞外基质(ECM)和胶原沉积的信号转导尚不完全清楚。Eickelberg等报道的JunD-转录因子AP-1的同二聚体是由Fb内TGF-β激活的。在成纤维细胞中拮抗JunD而不拮抗c-fos或c-jun,抑制TGF-β引起的胶原沉积。电泳分析发现环孢素A(Cs-A)拮抗TGF-β是通过直接抑制junD活性，而IFN-r则通过STAT发挥作用。可推断成纤维细胞内TGF-β发挥效应的必需调节子是JunDoCs-A和IFN-r可冇效拮

4、抗TGF-β诱导的信号转导和胶原沉积，以达到治疗0的。Smad蛋白家族是TGF-β家族胞内信号转导蛋白，是TGF-β/Smads信号转导通路中的关键一环。Smad4是共冋通路型Smad,能与Smad2和Smad3形成Smads复合物，是所宵TGF-β家族信号转入细胞核所必需。正常吋Smad2和Smad3存在于胞浆，当TGF-βl与TGF-β受体II结合时，Smad2和Smad3与TGF-β受体I激酶短暂作用而被磯酸化。磯酸化后的Smad2或Smad3与Smad4结合成异源复合物，移位到细胞核内，调节TGF-β靶基因

5、的转录，如a1(1)胶原、PA-11、JunB及」NK等。Smad4在该通路中的作用十分特别，它虽不能结合TGF-β受体，但几乎能与所有活化的R-Smads形成稳定的复合物，从而参与TGF-β/Smads的信号转导。在对成纤维细胞体外合成胶原的研究中亦发现，Smad4是介导胶原合成的主要信号分子，那么通过抑制Smad4的表达可抑制胶原纤维等细胞外基质的过度合成。3、TGF-β/Smads通路在肺纤维化中的的作用TGF-β主要是通过与其靶细胞(主要是成纤维细胞｝上的受体结合而激活TGF-β/Smads信号传导通路，使胶原过度沉积导致肺纤维化的发生

6、发展。TGF-β有I型和II型两种受体，两种均为丝氨酸/苏氨酸激酶受体。TGF-β在肺内的分布为［2】:①损伤区巨噬细胞和嗜酸粒细胞内TGF-β和TGF-βmRNA出现或增多的吋间较早。②损伤区非炎性细胞内TGF-β和TGF-βmRNA出现或增多的吋间稍晚于上述细胞。非炎性细胞包括高度增生的肺泡II型上皮细胞、细支气管和支气管粘膜上皮细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞。③细胞间基质中亦可出现TGF-β在TGF家族中参与纤维化的主要是TGF-βl,肺脏是富含TGF-β的器官之一，TGF-β在肺纤维化过

7、程中起着重要的作用。TGF-β是一种具有多种生物学效应的细胞因子，对成纤维细胞具奋趋化作用，而且能刺激没奋成熟成纤维细胞的生长，损伤部位出现的TGF-β能够从周围组织中募集成纤维细胞，并能刺激未成熟成纤维细胞增生和分化。肺组织内的许多细胞均可分泌TGF-β，比如肺泡巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。TGF-β可以通过上调TIMP（组织基质金属蛋白酶