口腔黏膜黏附给药系统研究

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1、口腔黏膜黏附给药系统研究【】胰岛素自1922年问世以来，临床一直以皮下注射途径给药，一般每日用药3-4次。长期用药病人苦不堪言，同时皮下注射胰岛素的药效动力学与药代动力学特征与正常生理性胰岛素分泌相差甚多，不能很好的模拟正常生理条件下胰岛素的基础分泌与餐后追加分泌。因此，开发非注射途径的胰岛素制剂是糖尿病领域的持续研究热点，包括口服给药、鼻腔黏膜给药、口腔黏膜给药、直肠黏膜给药、眼部给药、肺部吸入给药和透皮给药等等，目前口腔黏膜给药因其独特的优势，得到越来越多学者和制药公司的关注。　　【关键词】口腔黏膜；给药系统；胰岛素；皮下注射；黏附力；均

2、匀度；细胞更行；酶含量　　　　1引言　　胰岛素是治疗糖尿病的支柱性药物。截止目前，注射给药依然是胰岛素临床应用唯一的给药方式。糖尿病患者通常需要长期甚至终身服药，长期注射给药最主要的问题是使用不方便，患者顺应性差，使用不当很容易导致低血糖症，注射给药还可带来皮下脂肪萎缩、皮下硬结等不良反应。因此研发胰岛素非注射给药制剂始终是抗糖尿病药物研发领域的重点和热点。　　2影响口腔黏膜黏附给药系统黏附和吸收的因素　　2.1黏附剂的选择生物黏附材料的选择是制备口腔黏膜黏附制剂的关键，理想的生物黏附材料应该具备以下特点：刺激性小，无毒性无吸收，性质稳定；有

3、良好的生物相容性，易与药物混合且对药物释放无显著影响；能很好地黏附于口腔黏膜上，不受唾液分泌和口腔生理运动的影响，能保留较长时间；价廉易得。具有黏附特性的辅料大多为高分子聚合物，而带较多阴离子的，特别是带较多羰基与羟基键的聚合物，黏附特性优于中性或阳离子型多聚物，同时水不溶性聚合物性能比水溶性聚合物好。常用的生物黏附材料有天然和合成两大类，天然高分子材料有明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等，合成高分子材料有丙烯酸聚合物卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。　　2.2周围介质性质的影响口腔内唾液分泌和

4、pH值对黏附剂也有一定的影响，适量的唾液能使聚合物溶胀，并与糖蛋白链形成弱化学键而产生黏附性，但随着水分的增加黏附剂的黏附强度会下降。有报道用卡伯姆934P制备黏附片，其溶胀百分率随溶液pH值升高而增大，这是由于卡伯姆934P成弱酸性，易与弱碱性物质成盐而使卡伯姆离子化易于溶胀，溶液pH增加，卡伯姆的溶胀速率加快。　　2.3其他药物的脂水分配系数、分子量大小、吸收部位膜厚度、血流量、血液或淋巴灌流、细胞更新、酶含量等都与药物口腔黏膜吸收量有关。　　3口腔黏膜黏附给药系统的质量评价方法　　3.1黏附力的测定体外实验法是选用特殊装置和技术来测定黏

5、附强度，通常采用制剂与黏膜之间90度的剥离实验，用剥离力的大小来评价黏附力。将大鼠(小鼠或兔的黏膜分别牢固粘贴于上下两块平台上，黏膜固定于上平台，制剂固定于下平台，用水湿润后置于黏膜上压紧，沿90度方向拉下平台，直至制剂与黏膜完全分离，此时的剥离力即为黏附力。大多数的黏附力测定仪均自行设计，也可在万能材料试验机或张力试验仪上进行。由于体内外环境差异大，因此只有进行体内实验，才能更准确地反映黏附制剂在口腔的黏附情况，设计黏附力测定的正确方法，建立体内外黏附力大小的相关性就可通过体外实验控制其体内黏附强度。　　3.2黏附时间一般采用男性健康志愿者

6、，黏附片使用前不润湿,通过唾液自然润湿，使用时将黏附片黏附在口腔颊部，直至黏附片消失,考察其口腔黏附时间。根据药物以及用药目的的不同，可通过处方设计，使黏附制剂在黏膜停留不同的时间，以达到最大的疗效。　　3.3溶胀率的测定口腔黏膜黏附片需要要测定膨胀率，这是因为颊部吸收空间较小，片剂不能过大，黏附片采用的辅料多为高分子聚合物，具有遇水膨胀性，过高的膨胀率会使药片体积增大，造成口腔的不适感，且会受到进食饮水的影响，不能长时间给药。因此要求制剂的膨胀率不能太大。测定方法为称定各黏附片初始重量L人工唾液的溶出杯中，用水浴保持恒温37±0.1℃，转速

7、100r/min。于开始实验后0.5、1、2、3、4、6、8h时取出，用滤纸吸干X篮周围的水分，称量重量L人工唾液，转速100r/min，于0.5、1、2、4、6、8、10h定时取样1mL，滤过，同时立即补加等量同温溶出介质。样品测定的方法依所测药品而定。　　4结语　　开发胰岛素口腔黏膜黏附给药制剂，仍然面临巨大的挑战，主要原因是口腔黏膜内有限的吸收面积和药物需要发挥系统作用时面临的渗透障碍。另外，口腔唾液的药物清除吞咽作用也是影响药物疗效的一个重要因素。为了解决这些问题，本研究采用了不同的办法用于提高药物的生物利用度，包括加入促渗透吸收剂，

8、加入酶抑制剂、生物黏附剂，设计新的剂型等，期望能够获得更为安全有效的胰岛素口腔黏膜给药制剂，为开发胰岛素口腔黏膜制剂奠定实验和理论基础。