口腔黏膜黏附给药系统研究

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1、口腔黏膜黏附给药系统研究口腔黏膜黏附给药系统研究【摘要】胰岛素自1922年问世以来，临床一直以皮下注射途径给药，一般每日用药3-4次。长期用药病人苦不堪言，同时皮下注射胰岛素的药效动力学与药代动力学特征与正常生理性胰岛素分泌相差甚多，不能很好的模拟正常生理条件下胰岛素的基础分泌与餐后追加分泌。因此，开发非注射途径的胰岛素制剂是糖尿病领域的持续研究热点，包括口服给药、鼻腔黏膜给药、口腔黏膜给药、直肠黏膜给药、眼部给药、肺部吸入给药和透皮给药等等，目前口腔黏膜给药因其独特的优势，得到越来越多学者和制药公司的关注。【关键词】口腔

2、黏膜；给药系统；胰岛素；皮下注射；黏附力；均匀度；细胞更行；酶含量1引言胰岛素是治疗糖尿病的支柱性药物。截止目前，注射给药依然是胰岛素临床应用唯一的给药方式。糖尿病患者通常需要长期甚至终身服药，长期注射给药最主要的问题是使用不方便，患者顺应性差，使用不当很容易导致低血糖症，注射给药还可带来皮下脂肪萎缩、皮下硬结等不良反应。因此研发胰岛素非注射给药制剂始终是抗糖尿病药物研发领域的重点和热点。2影响口腔黏膜黏附给药系统黏附和吸收的因素2.1黏附剂的选择生物黏附材料的选择是制备口腔黏膜黏附制剂的关键，理想的生物黏附材料应该具备以

3、下特点：刺激性小，无毒性无吸收，性质稳定；有良好的生物相容性，易与药物混合且对药物释放无显著影响；能很好地黏附于口腔黏膜上，不受唾液分泌和口腔生理运动的影响，能保留较长时间；价廉易得。具有黏附特性的辅料大多为高分子聚合物，而带较多阴离子的，特别是带较多羰基与羟基键的聚合物，黏附特性优于中性或阳离子型多聚物，同时水不溶性聚合物性能比水溶性聚合物好。常用的生物黏附材料有天然和合成两大类，天然高分子材料有明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠等，合成高分子材料有丙烯酸聚合物卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡

4、咯烷酮、聚乙二醇等。2.2周围介质性质的影响口腔内唾液分泌和ph值对黏附剂也有一定的影响，适量的唾液能使聚合物溶胀，并与糖蛋白链形成弱化学键而产生黏附性，但随着水分的增加黏附剂的黏附强度会下降。有报道用卡伯姆934p制备黏附片，其溶胀百分率随溶液ph值升高而增大，这是由于卡伯姆934p成弱酸性，易与弱碱性物质成盐而使卡伯姆离子化易于溶胀，溶液ph增加，卡伯姆的溶胀速率加快。2.3其他药物的脂水分配系数、分子量大小、吸收部位膜厚度、血流量、血液或淋巴灌流、细胞更新、酶含量等都与药物口腔黏膜吸收量有关。3口腔黏膜黏附给药系统的

5、质量评价方法3.1黏附力的测定体外实验法是选用特殊装置和技术来测定黏附强度，通常采用制剂与黏膜之间90度的剥离实验，用剥离力的大小来评价黏附力。将大鼠(小鼠或兔的黏膜分别牢固粘贴于上下两块平台上，黏膜固定于上平台，制剂固定于下平台，用水湿润后置于黏膜上压紧，沿90度方向拉下平台，直至制剂与黏膜完全分离，此时的剥离力即为黏附力。大多数的黏附力测定仪均自行设计，也可在万能材料试验机或张力试验仪上进行。由于体内外环境差异大，因此只有进行体内实验，才能更准确地反映黏附制剂在口腔的黏附情况，设计黏附力测定的正确方法，建立体内外黏附力

6、大小的相关性就可通过体外实验控制其体内黏附强度。3.2黏附时间一般采用男性健康志愿者，黏附片使用前不润湿,通过唾液自然润湿，使用时将黏附片黏附在口腔颊部，直至黏附片消失,考察其口腔黏附时间。根据药物以及用药目的的不同，可通过处方设计，使黏附制剂在黏膜停留不同的时间，以达到最大的疗效。3.3溶胀率的测定口腔黏膜黏附片需要要测定膨胀率，这是因为颊部吸收空间较小，片剂不能过大，黏附片采用的辅料多为高分子聚合物，具有遇水膨胀性，过高的膨胀率会使药片体积增大，造成口腔的不适感，且会受到进食饮水的影响，不能长时间给药。因此要求制剂的膨

7、胀率不能太大。测定方法为称定各黏附片初始重量w0，放入含900ml人工唾液的溶出杯中，用水浴保持恒温37±0.1℃，转速100r/min。于开始实验后0.5、1、2、3、4、6、8h时取出，用滤纸吸干网篮周围的水分，称量重量w，计算不同时间各黏附片的溶胀百分率。溶胀百分率ep的计算公式是：ep=[(w－w0)/w0]×100%，以溶胀百分率ep对时间t进行线性回归计算溶胀速率。3.4均匀度的测定颊黏膜给药系统体积不能过大，一方面制剂的载药量受到限制，另一方面制剂本身在生产中也存在均匀度问题。因此在处方工艺研究过程中，要严格

8、控制片剂或膜剂的重量差异，以保证药物分剂量的准确性，同时由于载药量较小，对于生物活性高，治疗剂量和中毒剂量接近的药物更要严格控制药物的含量均匀度。3.5溶出度的测定将黏附片按中国药典（2005年版ⅱ部附录ⅹc）规定的桨法进行实验。温度为（37±0.5）℃，溶出介质为500ml人工唾液，转速100r/mi