纤维蛋白（原）对血管细胞和巨噬细胞的致炎作

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1、纤维蛋白（原）对血管细胞和巨噬细胞的致炎作摘要：纤维蛋白（原）被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素，高纤维蛋白血症可引起动脉粥样硬化，但其作用机制尚未完全阐明。本文综述纤维蛋白（原）及其降解产物对血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞的致炎效应及致炎信号通路。关键词：动脉粥样硬化；纤维蛋白原；炎症；血管细胞缺血性心脑血管疾病是临床上一种常见的、严重危害人类健康的疾病，在西方国家被称为“头号杀手”。在我国，缺血性心脑血管疾病的发病率虽较西方国家为低，但正呈上升趋势。目前普遍认为，动脉粥样硬化（atherosclerosis,As）是缺血性性心脑血管疾病的主要病理基础，但其发

2、病基础尚未完全清楚，出现多种学说。既往的观点认为As是机体脂质代谢障碍的结果。但随着研究的深入，损伤反应学说和炎症学说已成为研究的热点，多数学者认为As是一种炎症性疾病[1]，是血管壁局部的炎症，炎症反应伴随着As发生发展的全过程。病理学研究发现，As发病过程不但具有急性渗出性炎症的变化，而且具有慢性增生性炎症的特点，涉及多种炎症因子和炎性细胞因子。包括巨噬细胞，淋巴细胞，C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP），白介素-6（interleukin-6,IL-6）,肿瘤坏死因子（tumernecrosisfactor-α,TNF-α）、纤维蛋白原（fi

3、brinogen,Fg）[2]等。虽然血清中的炎性细胞因子参与As的发生，但在病理因素刺激下，血管细胞也能分泌炎性细胞因子，而且这种血管壁局部产生的炎性细胞因子可能在As发生中起着更重要的作用。众多研究表明在动脉粥样硬化患者中纤维蛋白原水平增高，是动脉粥样硬化的独立危险因素。但是，作为炎症标记物，纤维蛋白原是否通过致炎作用，特别是对血管细胞的致炎作用而参与动脉粥样硬化的发生发展还不清楚。本文试对纤维蛋白（原）及其降解产物与血管细胞的致炎信号通路的关系做一综述。1纤维蛋白原的理化特性纤维蛋白原（Fg）是一种Ⅱ类急性糖基化蛋白，相对分子量为340kDa，由肝脏合成并游离于血

4、浆中，占血浆总蛋白的2％-3％。纤维蛋白原有6条肽链，即两组Aα、Bβ和γ链，其中每3条肽链分别绞合成2条索状肽链，分别在氨基末端通过二硫键相连。纤维蛋白原的纤维状结构是由三个相连的节组成的，一个核心区被称为E区，包含这6条肽链的氨基端，两个外周区又称为D区。D区通过两组3股α螺旋肽链与两个D区相连。纤维蛋白原半衰期为3～6天，分子代谢率是31～46mg/kg，血浆纤维蛋白原浓度正常1.5～3mg/ml[3]。纤维蛋白原（Fg）既是凝血因子，又是炎症标记物。当机体受到损伤或者炎症反应时，血液中Fg的含量会成倍的升高。已有的证据表明，As患者血中Fg水平增高，引发的高纤维

5、蛋白原血症可导致As，As斑块中有Fg和纤维蛋白(fibrin,Fb)存在。因而，Fg及其在凝血酶作用下产生的Fb，在纤溶酶降解下产生的纤维蛋白原降解产物（fibrinogendegradationproducts,FDP）是As的独立危险因素，在As的发生和发展过程中其重要作用。纤维蛋白(原)降解产物是多种细胞的有丝分裂原，包括内皮细胞、成纤维细胞、间皮细胞、平滑肌细胞和淋巴细胞。纤维蛋白肽A和B，对体外成纤维细胞有促有丝分裂作用，因此可能提供组织损伤后早期凝血过程中的增殖刺激。纤维蛋白E片段刺激血管增殖，包括血管生成，在动脉粥样硬化斑块形成中起重要作用。2纤维蛋白（

6、原）及其降解产物与动脉粥样硬化目前研究发现，纤维蛋白（原）、FDP的致As作用与以下活性有关：①纤维蛋白（原）、FDP具有化学趋向性，可调节炎性细胞、血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMCs)的迁移。Fg通过结合与细胞间粘附因子-1（ICAM-1）进而激活Akt和p38从而促进VSMCs的迁移；②纤维蛋白原（Fg）可通过三个整合素位点与炎性细胞的整合素受体结合而发生相互作用，如血管内皮细胞（vascularendothelialcells,VECs）、成纤维细胞、巨噬细胞（macrophage,MP）和VSMCs等都能特定的结合于F

7、g基序上引起整合素依赖性细胞粘附，并激活细胞信号转导通路；③纤维蛋白（原）降解产物是多种细胞的有丝分裂原，包括VECs、VSMCs、成纤维细胞等，Fb的促血管平滑肌细胞（VSMCs）增值作用为钙离子依赖性，并通过细胞内蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）途径介导；④纤维蛋白（原）可刺激VSMCs合成胶原、内皮素；⑤血液中高水平的Fg可增加血液粘度，不但损伤血管内皮细胞（VECs），而且在As的晚期（斑块形成和阻碍性损害）中起重要作用；⑥血浆高Fg水平导致粥样斑块帽的渗透性改变和斑块帽变薄，增加斑块破裂的危险性。此外，也有人认