CAR-T疗法、TCR-T疗法研发格局.pdf

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1、CAR-T疗法、TCR-T疗法研发格局原创2017-01-09Armstrong生物制药小编文章目录：一、T细胞疗法发展历史二、TCR-T疗法简介三、CAR-T疗法简介四、CAR-T疗法的毒性控制五、T细胞疗法的未来六、T细胞疗法研发企业七、小编总结T细胞疗法发展历史近年来，T细胞介导的免疫疗法越来越受欢迎，免疫检点抑制剂和CAR-T疗法更是让大药企以及资本趋之若鹜。根据clinical.gov的数据，截至发稿日，全球范围内进行的CAR-T疗法临床研究达到282项。本文主要参考CAR-T疗法大牛“六爷”（CarlHJune）

2、的文章，梳理T细胞疗法的历史、现状，同时梳理产业界的竞争格局。最早成功应用的癌症过继细胞疗法是在1956年，E.DonnallThomas教授利用双胞胎间的骨髓移植来治疗白血病，避免了移植物抗宿主反应（GVHD），为此与约瑟夫·默里一起获得1990年的诺贝尔生理学或医学奖。不同宿主间的骨髓移植，又经过了十几年的探索，组织相容性抗原配型的研究发现，使得不相关个体间的骨髓移植成为可能，并于1979年在西雅图成功实现了不相关个体间的骨髓移植。直到今天，骨髓移植仍然是许多类型白血病的主要疗法。但骨髓移植不仅价格高昂，而且仍然有很大风

3、险发生GVHD，很多时候甚至是致命的。▲E.DonnallThomas教授2002年，美国国家癌症研究所（NCI）的StevenRosenberg教授从癌症患者的肿瘤组织中提取了肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），体外扩充培养后回输到患者体内，治疗转移性黑色素瘤。TIL疗法有很多限制：不是所有患者的肿瘤组织都会产生淋巴细胞，提取的淋巴细胞不一定有抗肿瘤活性，即便有抗肿瘤活性患者也不一定能等待8周的时间以扩充培养这些淋巴细胞。因此，尽管有高达50%的治疗响应率，TIL疗法没能获得更广泛的应用。▲StevenRosenberg教授这些

4、限制促使研究人员寻求具有更广泛意义的T细胞。TIL疗法前后治疗数百例黑色素瘤患者的过程中，研究人员发现不同患者的TIL同样可以识别一些肿瘤细胞高表达抗原如MART-1、gp100等。基于这些发现，针对这些特定抗原的T细胞将具有潜在的治疗效果。这些尝试，将T细胞疗法推向靶向时代和重组改造时代。TCR-T疗法StevenRosenberg研究组选取了一个黑色素瘤患者的2个TIL细胞克隆DMF4、DMF5。这两种细胞系都对MART-1/HLAA*02(A2)有亲和力。患者的外周血T细胞被收集起来，并通过反转录病毒导入DMF4的TC

5、R基因。这种方法避免了TIL复杂的分离过程，初步临床试验结果在2006年发表，12个黑色素瘤患者中有2位患者有治疗响应。尽管响应率远低于TIL疗法，但初次证实了基因改造的T细胞具有治疗效果。TCR亲和力TCR的亲和力是否是一个重要因素呢？由于DMF4的TCR对于MART-1的亲和力比较低，高亲和力的DMF5-TCR进行了又一项临床试验。治疗响应率达到30%（6/20），当然由于患者数少，也不能明确说亲和力高的TCR一定有更好的疗效。同时要注意，DMF5-TCR的毒性更大，出现了视力、听力、皮肤毒性。与这些部位正常组织表达的M

6、ART-1相关。适应症拓展继MART-1靶点的TCR-T疗法后，针对其他适应症的CEA、NY-ESO-1、MAGE靶点的TCR-T疗法陆续进入临床研究。Robbins等人开发的靶向NY-ESO-1的TCR-T疗法先后用于转移性黑色素瘤和滑液细胞瘤。治疗响应率分别为55%（11/20）和61%（11/18）。在宾大，“六爷”（CarlHJune）研究组开发的靶向NY-ESO-1的TCR-T疗法用于多发性骨髓瘤，治疗响应率达到80%（16/20）。截止到2016年末，TCR-T疗法已经陆续被应用于多种适应症的临床研究：包括是到期

7、、黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、滑液细胞瘤等。这些正在进行的临床试验统计如下表。精细的平衡NCI进行的靶向CEA的TCR-T疗法临床研究，3个病人有1例治疗响应，但3人都出现了严重的炎症反应-大肠炎。可能是由于大肠正常组织也表达CEA。靶向MAGE的TCR-T疗法则有3项已完成的临床研究，如表一所示。NCI进行的靶向MAGE-A3的临床研究，有3位患者出现精神状态改变，其中2人陷入昏迷最终死亡。尽管这项研究中TCR是通过响应MAGE-A3呈递得到的，但已知MAGE-A9与MAGE-A12也有交叉反应活性。死后病理检查显示脑部大量T

8、细胞浸润，同时证实脑部正常组织表达MAGE-A12，所以这个副作用很可能与此相关。超生理状态TCR亲和力的风险宾大进行一项靶向MAGE-A3的TCR-T疗法，用于治疗2例多发性骨髓瘤和1例黑色素瘤。TCR经过筛选，提高了亲和力。开始接受治疗的2例患者出现了心源性的休克并死亡。病理结果发现T