人乳头状瘤病毒持续感染与宫颈癌变相关的危险因素

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1、人乳头状瘤病毒持续感染与宫颈癌变相关的危险因素【摘要】宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染与宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌的发生密切相关。研究发现高危型HPV是否产生持续感染不仅与HPV基因变异及其性状改变有关，宿主自身免疫反应、遗传因素的变化对其亦具有决定性影响。上述HPV持续感染危险因素的研究正方兴未艾，有望在宫颈癌相关诊断、预后标志物方面实现突破。全文对近年来该领域的相关进展做一综述。【关键词】宫颈肿瘤人乳头状瘤病毒基因变异整合免疫逃逸遗传易感性宫颈癌是常见的妇科肿瘤

2、，严重地威胁着女性的生命健康。大量流行病学研究证实，人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)感染是宫颈癌发生发展的重要环境因素。然而在感染HPV的妇女中，大多数可自行消退，仅少数妇女发展为持续性感染，并进展为宫颈上皮内瘤样病变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN），甚至宫颈癌，这说明在宫颈癌的发生过程中，还有其他一些危险因素发挥作用。近年来研究表明，除环境与生活方式等外界因素外，宿主与病毒本身的变异因素很可能与疾病的发生发展有一定的相关性。深入理

3、解HPV和宿主因素在宫颈癌发病机制中的作用及其相互关系，对于早期辨别存在HPV持续感染、宫颈病变可能恶性变的高危妇女具有重要意义。本文主要对导致宫颈癌相关HPV感染持续状态的病毒和宿主因素及其相互关系进行综述。1病毒因素HPV是一种小型无包膜DNA病毒，具有双链闭环的DNA基因组。目前已鉴定的HPVDNA约有130余种,其中40多种与生殖道感染和病变有关。根据致病力大小，HPV可被分为低危型与高危型两种。低危型（如HPV6、11、30型等）可引起尖锐湿疣、扁平湿疣等良性病变；而高危型HPV（如HPV16、1

4、8、31、58型等）主要导致CINⅡ、Ⅲ级病变和宫颈癌的发生。在宫颈癌组织中高危HPV的检出率达99%[1]，提示HPV感染是宫颈癌发病的重要因素。1.1HPV基因变异迄今为止，大量研究已证实不同HPV型别具有不同的致病能力，因此，有理由认为特定的致癌高危HPV型别的型内变异也可能具有不同的致癌能力。尽管有超过100余种HPV被确定，但对于病毒基因变异的研究目前主要集中在HPV16型。根据系统发生学的分类方法，通过分析病毒上游调控区（URR）的核酸序列可将HPV16按其来源分为欧洲型（E），亚洲型（As），

5、亚—美型（AA），非洲Ⅰ型（Af1）和非洲Ⅱ型（Af2）。目前研究[2]证实HPV16基因变异型有不同的致癌能力，欧洲型被认为是低危型别。Berumen等[3]发现墨西哥妇女中HPV16AA型在宫颈癌中的感染频率较正常对照高21倍，而HPV16E型在宫颈癌中的感染频率只较正常对照高2.7倍，HPV16AA型患宫颈癌的相对危险度（OR=27.0）显著高于HPV16E型（OR=3.4），因此推测墨西哥人群中HPV16AA型的高度分布可能是导致其宫颈癌高发的一个重要原因。近年来亦有研究[4]提示特定的HPV16E

6、6变异亦可能具有较高的患宫颈癌风险性，尽管HPV16E6变异类型的分布在各国或地区不完全一样，但变异体都较原型的致癌性增强这一点是相同的。另外，少量研究提出其它高危HPV型别（如HPV18、31、58等）的基因变异也是诱发宫颈癌的高危因素[5]。但由于对其它HPV型别基因变异的研究极为稀少，故尚需要进一步的多中心研究证实其统计学意义。除外上游调控区和E6基因，目前对于HPV基因组其它区域（即L1、L2、E7等）变异模式的研究较少。研究人员应着眼于对HPV阳性标本进行全基因组测序工作，以便更好地定义与宫颈癌发

7、病确切相关的HPV基因组变异位点，这将有助于靶向病毒基因组突变区域进行体外功能研究。只有通过这些功能研究，流行病学的生物学机制才能得到进一步阐述。1.2HPV整合大量研究发现，高危型HPVDNA整合[6]到宿主基因组将导致宿主细胞产生包括抑癌基因功能缺陷、基因组不稳定性和细胞永生化等一系列不可逆的链式反应，是宫颈癌变的重要机制之一。HPV整合可以发生在不同的HPV开放阅码框（ORF），造成病毒基因序列的断裂或缺失。HPVDNA断裂整合常发生在E1和/或E2区，使得这两种基因转录产物中的一种或两种同时丢失，其

8、中以E2基因的破坏尤为重要。HPVE2基因编码一360个氨基酸左右的DNA结合蛋白，对HPV致癌基因E6、E7的转录起着负性调节作用。HPV整合所致的E2基因缺失会引起E6、E7蛋白过度表达，使HPV转化能力增强[7]。除此之外，HPV整合还可导致宿主细胞基因突变和/或表达异常。研究表明HPV在某一特定的肿瘤相关基因区域发生反复整合极为少见，却常常发生于某些细胞基因内含子区域。尽管编码区很少被干扰，但细胞基因表达