人乳头状瘤病毒持续感染与宫颈癌变相关的危险因素论文

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1、人乳头状瘤病毒持续感染与宫颈癌变相关的危险因素论文【摘要】宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，高危型人乳头状瘤病毒（HPV）持续感染与宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌的发生密切相关。研究发现高危型HPV是否产生持续感染不仅与HPV基因变异及其性状改变有关，宿主自身免疫反应、遗传因素的变化对其亦具有决定性影响。上述HPV持续感染危险因素的研究正方兴未艾，有望在宫颈癌相关诊断、预后标志物方面实现突破。全文对近年来该领域的相关进展做一综述。【关键词】宫颈肿瘤人乳头状瘤病毒基因变异整合免疫逃逸遗传易感性宫颈癌是常见的妇科肿瘤，严重地威胁着女性的生命健康。大量流行病学研究证

2、实，人乳头状瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)感染是宫颈癌发生发展的重要环境因素。然而在感染HPV的妇女中，大多数可自行消退.freelen等3发现墨西哥妇女中HPV16AA型在宫颈癌中的感染频率较正常对照高21倍，而HPV16E型在宫颈癌中的感染频率只较正常对照高2.7倍，HPV16AA型患宫颈癌的相对危险度（OR=27.0）显著高于HPV16E型（OR=3.4），因此推测墨西哥人群中HPV16AA型的高度分布可能是导致其宫颈癌高发的一个重要原因。近年来亦有研究4提示特定的HPV16E6变异亦可能具有较高的患宫颈癌风险性，尽管HPV1

3、6E6变异类型的分布在各国或地区不完全一样，但变异体都较原型的致癌性增强这一点是相同的。另外，少量研究提出其它高危HPV型别（如HPV18、31、58等）的基因变异也是诱发宫颈癌的高危因素5。但由于对其它HPV型别基因变异的研究极为稀少，故尚需要进一步的多中心研究证实其统计学意义。除外上游调控区和E6基因，目前对于HPV基因组其它区域（即L1、L2、E7等）变异模式的研究较少。研究人员应着眼于对HPV阳性标本进行全基因组测序工作，以便更好地定义与宫颈癌发病确切相关的HPV基因组变异位点，这将有助于靶向病毒基因组突变区域进行体外功能研究。只有通过这些功能研究，

4、流行病学的生物学机制才能得到进一步阐述。1.2HPV整合大量研究发现，高危型HPVDNA整合6到宿主基因组将导致宿主细胞产生包括抑癌基因功能缺陷、基因组不稳定性和细胞永生化等一系列不可逆的链式反应，是宫颈癌变的重要机制之一。HPV整合可以发生在不同的HPV开放阅码框（ORF），造成病毒基因序列的断裂或缺失。HPVDNA断裂整合常发生在E1和/或E2区，使得这两种基因转录产物中的一种或两种同时丢失，其中以E2基因的破坏尤为重要。HPVE2基因编码一360个氨基酸左右的DNA结合蛋白，对HPV致癌基因E6、E7的转录起着负性调节作用。HPV整合所致的E2基因缺失

5、会引起E6、E7蛋白过度表达，使HPV转化能力增强7。除此之外，HPV整合还可导致宿主细胞基因突变和/或表达异常。研究表明HPV在某一特定的肿瘤相关基因区域发生反复整合极为少见，却常常发生于某些细胞基因内含子区域。尽管编码区很少被干扰，但细胞基因表达及其mRNA结构可由于整合插入的HPV基因而受到影响。已发现因HPV整合发生断裂的细胞基因有MYC、TP63、NR4A2、FANCC、hTERT等8，这些基因改变在恶性肿瘤的发生发展中有一定作用。与HPV相关的宫颈病变向着宫颈癌方向发展反映了一个典型的选择模式。最近对大量的临床标本进行研究，发现在宫颈癌前病变的进

6、展过程中，DNA非整倍体的发生明显先于DNA整合的发生，支持了HPV病毒的整合是染色体修复的结果这一观点9。有研究提示HPV整合状态的检测可作为一个有价值的肿瘤标记或复发标记，在治疗后对组织进行检测还可能有助于提示肿瘤残留，从而指导下一步治疗。然而，其临床价值尚需进一步研究确定。1.3病毒负荷量有关将检测HPV负荷量作为一种致病危险因素和宫颈癌诊断工具的观点一直以来倍受争议。虽然有流行病学调查证明HPV负荷量与宫颈癌患病风险存在关联10，但评价长期病毒负荷状态与HPV感染进展为CINⅡ、Ⅲ级和宫颈癌相关性的纵向研究数据较缺乏11，因此，是否将HPV负荷量作为

7、宫颈癌变的预测指标尚需进一步研究证实。导致病毒负荷量意义不确定的原因在于不同的研究采用了各不相同的取样、检测方法和组织分类标准，使相关数据的分析和比较复杂化。例如，HC-Ⅱ是否能作为HPV感染（尤其是多种HPV感染）的定量方法目前尚不统一，因为HC-Ⅱ并不能精确地辨别HPV类型。另外，由于HPV持续感染和一过性感染都可能表现出高HPV负荷，故常常使得人们不能准确评判HPV感染状态。在有关HPV病毒负荷的后续研究中，需要应用能够分型的新型病毒定量方法，如动态PCR法12，建立标准的标本收集和检测方法，以助于对研究数据进行更有效的统计学检验。另外，有关病毒负荷与

8、宫颈形态学异常的相关性、不同HPV类型的病毒负荷差异