肠菌、天然免疫及适应性免疫与炎症性肠病

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1、肠菌、天然免疫及适应性免疫与炎症性肠病【关键词】炎症性肠病；肠菌；免疫炎症性肠病（inflammatorybomunity）和获得性免疫应答（adaptiveimmunity）共同参与了IBD的病理生理发生过程［1～4］。因此，了解肠道黏膜组织的先天性和获得性免疫应答对肠道黏膜组织炎症反应，抵抗肠道细菌感染，清除肠道病原微生物对机体的危害，以及IBD的发病机制等有重要意义。先天性免疫应答是机体在长期发育和进化过程中，逐渐建立起来的一系列防御功能，能够非特异地阻挡或清除入侵体内病原微生物及体内出现的突变、衰老和死亡细胞［5］。

2、先天性免疫应答是机体在外界抗原刺激条件下形成的非特异性的免疫反应，可迅速或数小时后形成，以清除病原体的侵入，是机体先天固有的。而获得性免疫应答是抗原特异性防御机制，在抗原刺激数天后形成免疫保护，以清除体内特异性抗原，通常终生伴随［6］。肠道先天性免疫系统由生理性屏障、肠黏膜组织内补体系统、各种细胞（肠上皮细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、NK细疫应答的细胞通过分泌一些抗炎症细胞因胞）、细胞因子及趋化因子组成。这些参与肠道先天性免子（TNFα、IL1）、活性氧和抑菌肽等，吞噬、清除侵入的病原微生物［5］

3、。肠腔内存在大量的细菌，这些细菌既是营养肠道的必需菌，又具有促使肠道发育、阻止肠道病原微生物感染的作用。肠黏膜组织先天性免疫系统识别细菌抗原对维持黏膜内环境的稳定，尤其是保持肠黏膜免疫耐受状态起着重要作用。若打破肠黏膜组织内免疫耐受，将造成肠道黏膜炎症损伤、食物过敏反应、致病性微生物感染等［4～6］。当食物或细菌抗原接触胃肠道后，大部分抗原成分主要由肠集合淋巴结表面的M细胞吸收，还有少部分通过肠道黏膜固有层内树突状细胞的突触直接伸向肠腔内摄取，以及通过上皮细胞间的缝隙直接吸收，进而引起一系列的肠黏膜局部免疫反应，诱导肠道黏膜

4、免疫耐受，即对食物抗原不应答。若打破此免疫耐受状态，可以引起食物过敏反应或炎症损伤［7,8］。当肠道内细菌或食物抗原通过肠腔面的M细胞或通过其他途径吸收进入集合淋巴结及肠黏膜固有层后，巨噬细胞和树突状细胞将抗原加工处理后传递至集合淋巴结的生发中心或肠黏膜固有层的淋巴细胞。在TGFβ、IL4、IL5、IFNγ和抗原刺激下，B淋巴细胞增殖并转化成细胞表面含IgG、IgA、IgE等特异性浆细胞，而T淋巴细胞激活分化成免疫效应细胞（包括Th1、Th2、Th17细胞、CTL细胞）。在生理情况下，活化的CD4+T细胞主要以Th2

5、形式、少部分以Th3、Tr1、Treg细胞形式存在，构成肠黏膜免疫保护作用。通常上述激活的淋巴细胞仅小部分直接分散在黏膜固有层内，而大部分经淋巴循环进入肠系膜淋巴结，再通过淋巴循环（胸导管）进入血液循环系统，最后归巢于肠道黏膜组织固有层内，参与黏膜免疫调节。sIgA是胃肠道和黏膜表面主要的免疫球蛋白，对消化道黏膜防御起着重要的保护作用。肠腔内sIgA通过结合细菌将肠道内细菌聚集起来，形成抗原抗体复合物并刺激肠道粘液的分泌以及加速粘液在肠黏膜表面的移动，有助于排除肠道中的细菌和内毒素［7,8］。肠黏膜先天性免疫系统拥有识别肠腔

6、内微生物抗原能力，这类微生物抗原称为病原相关分子模式（PAMP），而机体防御细胞（如吞噬细胞）表达有识别PAMP的相应受体，即模式识别受体（PRR）［9，10］。Toll样蛋白受体（TLR）和核苷酸结合寡聚化结构域（NOD）蛋白是重要的PRR，主要表达在一些免疫细胞（如B、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞胞、中性粒细胞)及肠黏膜上皮细胞上，识别相应的病原微生物抗原后，激活细胞内一系列信号，诱导细胞核内转录因子NFκB激活，促使细胞因子和趋化因子等释放，引起免疫应答［9，10］。近来研究发现TLR4在IBD患者肠上皮细胞和固有层

7、单核淋巴细胞上表达升高，IFNγ和TNFα可上调其表达。TLR4和TLR5基因变异与一些IBD患者的疾病发展有密切关系，可能促使肠黏膜组织内Th1细胞激活，造成黏膜炎症损伤［11，12］。NOD2是CD的易感基因之一，其基因突变使其不能识别细菌胞壁酰二肽抗原，致使NFκB活性下降，引起肠黏膜抑制细菌感染能力下降，导致肠道黏膜炎症损伤［13］。NOD2基因突变还引起肠黏膜内潘氏细胞分泌防御素降低，导致肠道菌群清除异常，诱导肠黏膜组织内巨噬细胞激活，分泌大量IL12和IL1β，引起肠黏膜组织以Th1为主的炎症反应。另外

8、，NOD2突变可使细胞凋亡机制失常，导致CD患者肠黏膜慢性炎症和组织破坏，与患者的临床类型（纤维化、狭窄）有关。肠道黏膜组织内各种淋巴细胞受到肠道病原微生物抗原特异性激活是IBD免疫病理学的重要特征。已有研究发现在IBD患者炎症肠道黏膜组织内有大量激活的免疫细胞浸润，如CD69+CD40L