线粒体与老年性痴呆

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1、http://www.paper.edu.cn线粒体与老年性痴呆曾芳，唐勇，余曙光*成都中医药大学针灸推拿学院（成都610075）Email:telepathy-zf@126.com摘要:线粒体形态结构和功能的变化在AD的发生发展中起着重要的作用，本文从AD与线粒体形态结构异常（包括线粒体形态结构异常、线粒体基因突变）和AD与线粒体功能异常（包括线粒体能量代谢障碍、氧化应激、钙超载、神经元的兴奋性毒性、参与凋亡过程）等方面做一综述为本病的进一步研究奠定了基础。关键词：线粒体，老年性痴呆，综述老年性痴呆（Alzheimer’sdisease，AD）是发生在老年期或老年前期

2、的一种中枢神经系统的慢性渐进性退行性疾病，临床上以认知障碍、记忆损害和人格改变为主要特征，神经病理改变以脑细胞内神经纤维缠结（NFT）和细胞外老年斑（SP）以及大量神经元丢失为主要特征。越来越多的证据表明，线粒体形态结构和功能的变化在AD的发生发展中起着重要的作用，本文试从AD与线粒体相关性方面研究作一综述。1．AD与线粒体形态结构异常1.1线粒体形态结构异常与衰老有关的线粒体结构改变包括两个方面：一是线粒体的体积肿胀增大，嵴变短、减少或消失；二是线粒体变性，主要为水变性，基质稀薄，可见空泡[1]。研究发现AD大鼠神经元线粒体平均体积增大、比表面减小（P<0.05），表

3、明神经元线粒体肿胀；而线粒体数密度减低（P<0.05），提示其线粒体数目减少[2]。此外，可见AD脑神经元线粒体轻度肿胀，结构模糊不清，部分出现空泡样变，嵴部分断裂[3]。若伴有细胞内钙超载，严重时还可见线粒体钙化[4]。1.2线粒体基因突变mtDNA是遗传信息最紧凑的结构之一，它的某些基因甚至是重叠的，但mtDNA不稳定，随年龄的增长，可出现线粒体DNA片段丢失或突变的现象。主要原因在于：①mtDNA位于线粒体内膜基质侧，临近活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）产生部位。呼吸链电子传递过程中产生的ROS可引起mtDNA氧化损伤，导致点突变，出现

4、不正常的碱基。②mtDNA缺乏保护蛋白——组蛋白，与核DNA相比，更易遭受ROS的氧化攻击。③线粒体缺乏有效的损伤修复机制。虽然在线粒体中存在碱基切除修复（BER）途径，但随着年龄的增长，这些*通讯作者国家自然基金资助项目（NO.30070950，30472235）1http://www.paper.edu.cn修复酶的活性会逐渐下降[5]。④与核DNA不同，在非分裂细胞（如：中枢神经元）中，mtDNA仍在不断的降解、更新，这一过程称为松散复制（ReLaxedrepLication）[6]。近年的研究表明，AD与线粒体DNA（mtDNA）基因突变有关[7]。其氧化损伤率

5、比细胞核DNA高10倍以上，突变率比细胞核DNA高10～100倍，并随年龄增加突变加剧[8]。在最容易发生突变的线粒体复合体I、II、IV、V中，以复合体IV（细胞色素氧化酶COX）首当其冲。研究表明，AD患者大脑颞叶细胞色素氧化酶基因COＩ与COⅢ的mRNA水平仅为对照组的50%。患者细胞色素氧化酶基因的突变率比同龄老年人高32%，约有1/5的AD病人有细胞色素氧化酶基因的缺陷，其脑中该酶活性皆有所下降[9]。通过将AD病人血小板中的线粒体移入不含线粒体的Rho°细胞中（该细胞是将SH-SY5Y细胞在含低浓度的溴化乙锭的培养基中长期培养而获得，缺失内源性的mtDNA）

6、得到胞质杂交细胞（cybridcells），然后将该杂交细胞培养六周以消除任何可能的环境因素对线粒体功能的影响，使得该细胞的性状差异性仅受mtDNA差异的影响。研究发现mtDNA缺陷可致胞质杂交细胞中COX活性下降，自由基生成增多，进而线粒体膜组分受损，膜电位下降并引起线粒体转运孔开放，Ca2+内流致使钙稳态破坏以及细胞色素Ｃ由线粒体进入胞质引起胞质细胞色素Ｃ浓度的升高，激活Caspase3诱发细胞凋亡。同时发现杂交细胞中磷酸肌醇信号传递作用增强和AP1信号传递作用减弱，杂交细胞生化表型的改变：电镜下可见线粒体体积增大，基质颜色由黑变灰，嵴突减少，细胞质和线粒体中出现晶

7、体样包涵体（Inclusion）等，表明mtDNA的突变可致线粒体结构和功能的异常，从而导致神经元的死亡和AD的发生[10-11]。2．AD与线粒体功能异常线粒体功能异常可导致一系列相互作用的损伤过程，线粒体能量代谢障碍、氧化应激、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸释放过量能导致包括AD等神经退行性疾病的发生或恶化[12]。2.1线粒体能量代谢障碍许多证据表明，线粒体能量代谢障碍在AD的发生中占有重要地位。正电子断层扫描（PositronEmissionTomography,PET）检查显示AD患者脑组织氧化和能量代谢受损，表现为脑颞部及顶部葡萄