钙和钙结合蛋白与皮肤分化和损伤修复

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1、钙和钙结合蛋白与皮肤分化和损伤修复作者：王志玲王秀卿勾凌燕【关键词】钙；钙结合蛋白；皮肤分化皮肤是机体抵御脱水、损伤和感染的第一道防线。哺乳动物皮肤由表皮、真皮和皮下结缔组织及皮肤附件等构成［1］。钙离子和钙结合蛋白在皮肤分化和损伤修复中发挥了重要作用。1钙离子钙离子(Ca2+)作为普遍存在的胞内信使影响许多生理过程，如增殖、发育和肌肉收缩等。Ca2+在哺乳动物皮肤的正常更新中，充当角质细胞增殖和分化的调节物。体外培养的小鼠角质细胞，在低Ca2+浓度(0.05mM)下，保持增殖活性；在高Ca2+浓度(0.1mM)下，停止增殖，开始分化并诱导谷氨酰胺转移酶(transgluta

2、minase)、外皮蛋白(involurin，IVN)、兜甲蛋白(loricrin)和profilaggrin表达［2］。体内试验也表明新生和成年无毛小鼠表皮存在Ca2+梯度。提示胞内Ca2+浓度的变化可以调节表皮分化。破坏表皮通透性可以改变皮肤Ca2+梯度［3］。Ca2+还在皮肤损伤修复的不同时期发挥作用。在止血期，Ca2+作为凝血因子Ⅳ，促进合成和释放凝血因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，使凝血酶原转变成凝血酶［2］。应用CaCl2处理豚鼠背部开放伤创面，可以使颗粒组织和颗粒组织中钙调素的量明显增加。提示Ca2+在创面愈合早期颗粒组织形成过程中有明显作用，这种作用可能是通过Ca2+cal

3、modulin系统实现的［4］。观察藻酸钙对体外培养的人真皮成纤维细胞、微血管内皮细胞(HMEC)和角质细胞增殖、迁移和毛细血管样结构形成的影响，发现藻酸钙可以促进成纤维细胞增殖、抑制HMEC和角质细胞增殖；抑制成纤维细胞迁移，但不影响角质细胞迁移；对HMEC形成毛细血管样结构没有明显影响。藻酸钙对增殖和迁移的影响可能是由释放的Ca2+介导的，可以改善正常创面愈合的一些细胞功能［5］。2钙调素钙调素(CaM)是由148个氨基酸残基组成的酸性小分子蛋白，分子量为16.7kDa，有4个钙结合位点，呈典型的EF手形结构。CaM与Ca2+结合后构象变化，疏水区暴露，可以结合靶蛋白。C

4、aM可以调节角质细胞增殖和分化，体外培养的高增殖性角质细胞和银屑病角质细胞CaM水平显著增高［5］。人的烧伤渗出液中存在CaM，其浓度比血清CaM浓度高3倍，用CaM抑制剂或抗CaM抗体抑制烧伤渗出液中CaM的活性，可显著降低其对角质细胞、成纤维细胞的有丝分裂活性，推测烧伤渗出液(包含CaM)可能有助于烧伤皮肤的愈合［6］。此外，在表皮的桥粒鉴定出一种CaM结合蛋白(desmocalmin)，还发现CaM可以调节人血小板谷氨酰胺转移酶活性(factorXIII)［5］。3钙调素样蛋白(calmodulinlikeprotEin,CLP)CLP是由位于人10p13染色体上一个

5、无内含子基因编码的，可能是一种被表达的反转座子。最早被认为是一种无内含子人钙调素样假基因，其开放阅读框包括444个核苷酸。阅读框的核酸序列和已知的三种人钙调素cDNA，λht6、HcyosinX)结合［10］。4钙调素样皮肤蛋白(calmodulinlikeskinprotEIn，CLSP)人CLSP属于钙调素家族成员。由146个氨基酸残基组成，分子量为15.9kDa，有4个钙结合位点。与人CaM比较，同源性为52%。在表皮特异性表达，与表皮分化相关。CaM能激活表皮蛋白钙调磷酸酶(calcineurin)，而CLSP对其没有激活作用，提示这两种蛋白功能不同。应用CaM和C

6、LSP亲和层析，对人皮肤蛋白提取物中蛋白进行分析，发现两者结合的蛋白从质和量上都有区别。CLSP和谷氨酰胺转移酶3(transglutaminase3，TGase)结合，TGase是一种钙依赖的酶，是表皮分化中主要的酶，在分化后期表达，通过γ谷氨酰赖氨酸异肽键交联结构蛋白形成角质层。提示CLSP可能在角质细胞分化后期起调节作用［8］。另外，S100蛋白是TGase催化的靶蛋白，hClsp也可能调节真皮中S100蛋白的功能［10］。5皮肤钙调素相关因子(skincalmodulinrelatedfactor，Scarf)皮肤钙调素相关因子属于钙调素样钙结合蛋白(CaMli

7、keCa2+bindingprotein)家族成员。Scarf与CaM样钙结合蛋白基因具有同源性，特异性表达在表皮分化的角质细胞中。Scarf2是一个与Scarf高度相关的基因。Scarf开放阅读框编码一个由148个氨基酸残基组成的蛋白，分子量16.7kDa，含有4个结合钙离子的EF手形结构域。Scarf的Ca2+结合区提示，它可能通过调控Ca2+介导的信号途径在表皮分化调节中起作用。Scarf与鼠CaM、人CaM样蛋白和人CaM样皮肤蛋白序列相似性分别为56.7%、64.2%和64.9%。Scarf