钙网蛋白抗肿瘤作用和临床应用

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1、钙网蛋白抗肿瘤作用和临床应用【摘要】钙网蛋白是多功能蛋白质，参与蛋白加工,细胞内Ca2+稳态的调节，参与抗原递呈，抑制血管生成和肿瘤细胞生长［2-3］。最近研究发现，CRT与肿瘤的发生，诊断、预防与治疗密切相关。【关键词】钙网蛋白CRT肿瘤预防【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-6851(2014)04-0017-01钙网蛋白(calreticulin,CRT)是一种分子量为46kD的可溶性蛋白质，人类的CRT基因定位于第十九号染色体的pl3.2-pl3.3区段，免疫组化定位显

2、示主要分布在细胞的内质网腔及核被膜，其他的细胞区室、细胞表面及细胞外环中也有少量分布［1］。钙网蛋白是多功能蛋白质，参与蛋白加工，细胞内Ca2+稳态的调节，参与抗原递呈，抑制血管生成和肿瘤细胞生长［2-3］o最近研究发现，CRT与肿瘤的发生，诊断、预防与治疗密切相关。1CRT的抗肿瘤作用1.1CRT增强MHc-I类分子的表达和稳定性：肿瘤细胞在转化形成肿瘤的过程中，机体免疫系统通过发动针对肿瘤抗原的免疫应答以杀伤肿瘤细胞，阻止肿瘤的形成。大量的研究表明，CD8+CTL淋巴细胞介导的细胞免疫在机体排斥

3、肿瘤方面起着重要作用，T淋巴细胞只能通过识别抗原肽-MHCI分子复合体发挥细胞免疫作用。在内质网中，肿瘤抗原分子被降解加工成8〜12个氨基酸残基的短肽并被装载在MHCI类分子的肽结合槽，然后一起被运送至细胞表面供T细胞识别。因此，机体MHCI类分子以及其与抗原肽的装载正常与否对阻止肿瘤的发生至关重要。CRT能维持MHCI分子二聚体的稳定，在MHCI类分子与抗原肽的正确装载及被运送至细胞表面有着重要作用°Gao等［4］发现，CRT缺陷的细胞系（K42）其正确装载抗原肽的能力下降50%〜80%,并影响T

4、细胞对2/3抗原肽的识别，而对该缺陷细胞系转染CRT基因后能恢复正常。1.2CRT抑制肿瘤血管的生成：CRTN端1〜180个氨基酸（血管抑制蛋白vasostatin）,被认为有很好的抑制血管生成的作用°Pike等［5］从EB病毒中纯化出血管抑制蛋白并证实其在体内特异地抑制内皮细胞的增殖而不抑制其他细胞系，把血管抑制蛋白注入无胸腺小鼠，立即减少其Burkitt瘤的生长。Yao等［6］研究发现，血管抑制蛋白能特异地与整联蛋白结合而抑制内皮细胞与整联蛋白的结合，阻止内皮细胞黏附于细胞外基质，由此减少成纤维

5、生长因子诱导的内皮细胞的生长，控制血管的生成°CRT通过抑制肿瘤血管的生产而抑制肿瘤生长。1.3CRT诱导肿瘤细胞免疫原性凋亡：肿瘤的发生与凋亡异常有关，CRT能通过多种途径调节凋亡而延缓或阻止肿瘤的进展。当肿瘤发生时，机体发生一系列的变化，其中细胞内质网中钙网蛋白向细胞基质移动，在粘附到细胞膜便面。细胞膜表面的CRT可作为某些肿瘤细胞表面一种有效的促吞噬信号，通过结合吞噬细胞表面的低密度脂蛋白-相关蛋白受体(lowdensitylipoprotein-relatedprotein,LRP)使肿瘤细

6、胞被吞噬，引起机体的抗肿瘤免疫反应。2CRT的临床应用研究发现CRT在肿瘤组织中的表达高于正常组织，分别在肝癌、胃癌和结肠腺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤等中发现CRT表达的显著增高［2-3］oChiqnard等［7］应用蛋白质组学方法，比较分析了肝癌患者、肝癌高危人群及正常人中蛋白质的表达差异，结果前者血液中CRT及其裂解片段远高于后两者。Kageyama等［8］用窄ph范围双向电泳，分析了各3例癌变和正常膀胱上皮其CRT表达的差异，用Western技术监测22例癌性和10例非癌性的手

7、术切除样本以证实CRT的存在，结果均发现癌变组织中CRT高于正常组织。许多文献报道了CRT在肿瘤的基因治疗中的应用。Liu［9］等用E7/CRT的融合基因疫苗，有研究等用携带CRT/E7融合基因的腺病毒载体免疫小鼠，都发现彻底清除了荷瘤小鼠携带的肿瘤细胞；并诱导了可以长期存在的免疫记忆细胞，起到阻止肿瘤细胞生长，完全根除肿瘤的作用。肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其病死率较高。肺癌的早期诊断及治疗是提高患者治愈率和降低病死率的关键。有研究表明在肺癌组织中及血清中有钙网蛋白表达，其量的变化与肺癌分型、分级

8、及预后有着密切关系。综上所述，CRT为多种肿瘤的诊断、治疗及评估预后提供了新的靶点。参考文献[1]JohnsonSetal.TrendsCellBiol,2001,11(3):122-129.[2]GargAD,NowisD,GolabJ,etal.Immunogeniccelldeath,DAMPsandanticancertherapeutics:anemergingamalgamation[J]・BiochimBiophysActa，2010,1805(1)：5