氨苯砜海藻酸钠缀合物的设计、制备及释放研究

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1、氨苯砜海藻酸钠缀合物的设计、制备及释放研究ConjugateofDapsoneandSodiumAlginate:Design,PreparationandReleaseInvestigation工程领域：制药工程作者姓名：张丽丽指导教师：葛志强企业导师：靳继德天津大学化工学院二零一七年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的

2、同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要氨苯砜（Dapsone，DS）不仅是目前治疗麻风病的首选药物，还可以治

3、疗自身免疫性皮肤病、疟疾、风湿性关节炎、癫痫、肺孢子虫肺炎等多种疾病，具有广泛的适应症。但是，氨苯砜口服吸收后在体内具有广泛的非特异性分布，并有强烈的高铁血红蛋白血症和溶血性贫血毒副作用，严重限制了氨苯砜在临床中的应用。为了降低药物的系统性毒副作用，减少药物用量，本文应用海藻酸钠作为载药大分子通过与氨苯砜物理或共价键交联制备了可局部应用的制剂，并进行了体内外释药评价，为进一步开发氨苯砜新剂型奠定了基础。以钙离子做交联剂制备了氨苯砜海藻酸钙微球，以缬氨酸做交联臂制备了共价键连接的氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠缀合物，通过一系列的表征手段

4、及体外评价，比较两者体外氨苯砜释放的差异。虽然氨苯砜在海藻酸钙微球中呈无定型态，在体外也具有长达32h的缓释效果，但氨苯砜海藻酸钙微球不能阻止氨苯砜的释放；而共价键连接的氨苯砜海藻酸钠缀合物在体外能够阻止药物释放至介质中。体外实验表明，氨苯砜-海藻酸钠固体分散体8h内药物的累积释放率已达91.5%，而共价连接的氨苯砜-海藻酸钠缀合物未释放出药物，表明该缀合物可有效避免药物脱离载体产生扩散作用。通过在大鼠局部皮肤创伤（烫伤）应用氨苯砜-海藻酸钠固体分散体和氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠缀合物评价了二者扩散进入动物体循环的能力，实验发现给

5、氨苯砜-海藻酸钠固体分散体组，大鼠血浆中能够检测到一定量的氨苯砜，AUC为31.78（μg·h/ml）；而给氨苯砜-缬氨酸-海藻酸钠缀合物组的大鼠在相同的实验时间内血浆中未检测到药物的存在。说明将氨苯砜通过共价键连接至海藻酸钠大分子的手段能够有效控制药物的释放，使药物不进入体循环，从而避免氨苯砜的非特异性分布，以及系统性毒副作用，同时增加局部药物浓度，提高创面局部疗效。关键词：氨苯砜，海藻酸钠，缀合物，控释，局部用药IIIABSTRACTDapsone(DS)isthepreferredchoiceforthetreatment

6、ofleprosyanditsvariousindicationshavealsobeenstudiedincludingautoimmuneskindiseases,malaria,rheumatismarthritis,andpneumoniaepneumonia.However,theclinicalpracticeofdapsoneisseverelylimitedbecauseofitsnon-specificdistributioninthebodyafteroraladministrationandseriouss

7、ideeffectsofhemolysisandmethemoglobinemia.Inordertoreducethesesideseffectanddrugdosage,thesodiumalginatewasusedasadurgcarriertopreparethetopicalagentsthroughphysicalinteractionandchemicalbondswithdapsone,anddrugreleasebothinvitroandinvivowasalsoevaluated.Inthisstudy,

8、dapsonemicrospheresandconjugateswerepreparedbycalciumionscrossinglinkerandvalinelinkingarmseparately,andcharacterizedbyaseriesofmet