体外循环过程中的炎性反应机制及治疗策略.doc

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1、体外循环过程中的炎性反应机制及治疗策略【关键词】炎性反应关键词：体外循环；炎性反应；细胞因子；补体心脏手术体外循环过程中血液直接与心肺机的异物表面接触，体外循环本身的非生理灌注，手术创伤［1，2］，器官缺血再灌注致白细胞与内皮细胞激活、体温变化、肠道内毒素释放等均可引发全身炎症反应综合征［3］，启动以炎性细胞因子、补体、中性粒细胞相继被激活的“炎性瀑布”［4］效应的发生，造成多器官功能的衰竭［5］(MOF),如呼衰、肾衰、肝功能改变等，严重影响到患者的术后恢复。现将体外循环过程中的炎性反应机制及对其治疗策略做一综述如下：1炎性反应机制激肽-激肽释放酶旁路血液直接接触体外

2、循环回路时，在高分子激肽原(削WK)及激肽释放酶原的存在下而自动活化产生因子xna(Fxna)，FXUa又可激活XI，于是放大内源性凝血级联反应，导致凝血酶的形成及激肽释放酶原转化为激肽释放酶，激肽释放酶可直接激活补体C5，中性粒细胞和纤溶系统，使纤溶酶原更易转化为纤溶酶［6,7］,又可裂解表面结合的HMWK而释放缓激肽导致血管平滑肌舒张及血管通透性的升高［8］体外循环手术中常规使用的抗凝剂肝素能减慢FXIIa及激肽释放酶的失活，注射肝素后血浆激肽释放酶原降低，而肝素化后体外循环开始时激肽释放酶的活性短暂而急剧的上升，体外循环结束时激肽释放酶的活性恢复正常[9]，这些过

3、程均促进了炎性反应的发生。纤溶旁路激肽-激肽释放酶旁路的许多产物能使纤溶酶水平上调，促进纤溶旁路的激活。激肽释放酶能裂解纤溶酶原为纤溶酶[10],在HMWK的存在下也能裂解尿激酶原产生尿激酶，导致纤溶酶形成增加。纤溶酶亦能直接激活Fxn而放大炎性反应，还可产生致炎的纤维蛋白裂解产物(FDP)，破坏内皮细胞的完整性，干扰纤维蛋白的形成，使血小板功能失调等。补体的激活在体外循环期间补体通过经典途径(CP)及替代途径(AP)的级联反应而依次活化。循环血液经过体外循环装置时激活AP导致补体活性片段C3a与C5a的产生；而鱼精蛋白拮抗肝素时可激活CP，导致C4a和C3a水平的明显

4、升高，循环中的内毒素释放可同时激活这两个途径。C3a及C5a刺激肥大细胞及嗜碱性粒细胞释放组胺及其他炎性介质，导致血管通透性增高及平滑肌收缩。C3a还能导致心动过速，冠脉血管收缩及抑制心肌收缩力。C5a是一种强效趋化因子，刺激中性粒细胞聚集及黏附于内皮细胞上，还能引发中性粒细胞释放溶酶体酶，氧自由基及白介素。其他的血浆蛋白酶系统成分也能促使补体激活，如纤溶酶直接裂解C3而激活补体，激肽释放酶作用于C5产生C5a，FXU激活的FXHf能裂解Cl启动经典途径。多器官功能不全的病人与体外循环后C3a升高密切相关，而在非体外循环心脏手术过程中C3a水平无变化[11]。中性粒细胞

5、-内皮细胞与黏附分子中性粒细胞在许多介质参与（包括C3a、C5a、血小板激活因子、凝血酶、组胺、TNF-a、IL-1以及白三烯B4等）下，在毛细血管壁滚动，紧密黏附然后穿过毛细血管进入间质组织，激活的中性粒细胞脱颗粒释放毒性产物如细胞内颗粒蛋白酶、毒性氧基团和花生四烯酸代谢产物引起组织损伤,对中性粒细胞释放酶的正常调节机制为：抗蛋白酶可中和中性粒细胞蛋白酶活性。在抗蛋白酶抑制剂活性降低，蛋白酶和抗蛋白酶两者关系失调时，中性粒细胞释放酶引起组织损伤。其中颗粒蛋白酶包括乳酸铁蛋白溶解酶和弹力蛋白酶，它们具有极强的组织溶解能力并改变组织间中性内环境作用，导致体外循环术后病人出

6、血倾向、组织水肿和缺血缺氧。其特点是随体外循环期间肺内大量白细胞“扣压”对肺间质及肺血管内皮的损害而诱发术后呼吸窘迫综合征。中性粒细胞与血管内皮细胞的黏附由黏附分子介导，目前发现了三类有关的黏附分子家族：选择素、整合素家族、免疫球蛋白超家族。中性粒细胞黏附于内皮细胞分两步：第一步，循环中的白细胞减速沿内皮细胞表面滚动；第二步，整合素能紧密的介导黏附滚动的中性粒细胞至毛细血管壁直至外渗出毛细血管。体外循环对白细胞功能有显著的影响，体外循环导致中性粒细胞激活并被扣押与微循环(如肺循环)以及黏附于体外循环管道是导致白细胞计数变化的重要原因。体外循环开始时是由于血液稀释及白细胞

7、吸附于体外循环管道导致白细胞数急剧下降［12］;开放主动脉后约50%循环中性粒细胞聚集后肺毛细血管床，这可能与内皮细胞及肺泡II型细胞损伤有关。由于黏附分子表迗后中性粒细胞激活与肺损伤及心肌缺血再灌注损伤有很强的相关性，故防止白细胞的黏附有着重要的意义。细胞因子体外循环期间血液内细胞成分与人工材料的持续性接触能使T淋巴细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞等受内源性刺激产生旁分泌和自分泌(autocrine)，分泌出的小分子(促炎性细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-13(IL-13)、白细胞介素-6(IL_6)、白细胞