血管紧张素ⅱ受体拮抗剂与心力衰竭患者心室重塑的研

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1、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与心力衰竭患者心室重塑的研【关键词】心力衰竭　　充血性心力衰竭（CHF）是许多原发性或继发性心血管疾病发展到一定阶段的共同表现，与许多心血管疾病的死亡率和发病率不断下降的趋势相反，CHF的发病率则在不断上升，已成为严重危害中老年人身体健康的常见病、多发病［1］。现代观点认为心室重塑和神经内分泌细胞因子系统的激活是CHF发生、发展的重要发病机制。心衰的特征之一是RAS系统的激活。AngⅡ是RAS的主要活性物质，具有强大的缩血管作用，可增加心室后负荷，引起细胞壁增厚、细胞凋亡、间质纤维化、血管及心室重构，并促进去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素、血管升压素及醛固酮的释放

2、［2］。近年AngⅡ受体拮抗剂在逆转心室重构和防止CHF的作用已被大量的实验和临床研究所证实。本文就AngⅡ的产生、受体的作用和受体拮抗剂在CHF时心室重塑中的作用进行综述。　　1AngⅡ及受体生物学　　1.1AngⅡ1938～1939年Merrill等发现肾脏能产生一种迅速升压物质，后来将之命名为血管紧张素;1957年SchP生成减少，可引起AngⅡ诱导的血管收缩作用;（4）激活磷脂酶A2（PLA2），生成花生四烯酸，再生成前列腺素E2（PGE2），PGE2具有致炎作用;（5）促分裂原激活蛋白激酶（MAPKs），从而激活早期生长应答基因，促进细胞分裂和肥大。AngⅡ与AT2结合产生

3、如下效应［8］:（1）导致细胞调节蛋白去磷酸化，抑制细胞增殖，介导细胞凋亡，促进分化;（2）引起组织缓激肽浓度增加。缓激肽通过β2受体介导刺激内皮细胞产生前列腺素和一氧化氮（NO），NO增加cGMP，使血管扩张［9］。　　2AngⅡ受体拮抗剂及其作用机制　　血管紧张素受体拮抗剂根据其化学结构可分为二类:联苯四唑类（losartan）和非联苯四唑类（valsartan）［10］。洛沙坦和缬沙坦均是AngⅡAT1的竞争性拮抗剂，为非肽类物质，与AT1受体结合后，留下AT2受体暴露于循环的AngⅡ。AngⅡ的下列作用归因于AT1受体:血管收缩，醛固酮释放，儿茶酚胺及抗利尿激素释放，细胞增殖

4、。在成人，AT1受体表达明显大于AT2受体，AT1受体激活后的作用明显大于AT2受体。所以，在正常情况下，AT2受体的作用不明显。应用AngⅡ受体拮抗剂后，肾素分泌增多，使AngⅡ产生增多，激活AT2受体，使AT2受体的作用表现出来:抑制血管平滑肌细胞、间质成纤维细胞增生，抑制心肌细胞凋亡，抑制基质蛋白、胶原蛋白的合成。　　3AngⅡ受体拮抗剂在CHF患者心室重塑中的作用　　心室重塑是指在大体上整个心室形态和大小的改变，在细胞分子水平上心肌细胞形态和结构的改变。它包括:（1）心肌细胞肥厚;（2）心肌细胞能量代谢障碍;（3）间质的变化。在心衰的发生、发展中，RAS的激活是CHF时心脏和

5、血管重构的一个重要原因，这一作用通过AT1、AT2来完成。而AT2拮抗剂能有效地减弱心脏及血管重塑。　　3.1抑制心肌细胞肥厚最近的临床研究表明，心肌细胞肥厚已成为心脏病发病和死亡的独立危险因素［11］，它可由机械负荷、神经体液因素等多种因素引起。在体液因素中AngⅡ近来受到高度重视。AngⅡ与AT1结合后激活磷脂酶C，催化4，5二磷酸酯肌醇（PIP2）水解生成两种重要的第二信使:IP3和二酯酰甘油（DG）。可促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放，激活钙调素依赖性蛋白激酶，磷酸化靶蛋白产生多种生物学效应。DG可以促进蛋白激酶（PKC）活化，激活的PKC可磷酸化转录因子，进而促进靶基因

6、转录和细胞的增殖与肥大［12］。　　3.2改善心肌细胞能量代谢障碍左室重塑时，新生的毛细血管网不足以供应肥厚的心肌，心肌细胞本身代谢发生改变。AngⅡ受体拮抗剂选择性阻断AT1受体，除抑制血管收缩，增加冠脉血流外，还通过减轻细胞内钙负荷增加和抑制去甲肾上腺素释放来改善心肌细胞能量代谢。同时AT1受体拮抗剂引起AngⅡ浓度升高，激活内皮细胞AT2受体，局部缓激肽合成释放增多，使冠脉血管舒张，冠脉血流增多。　　3.3抗间质纤维化目前许多基础研究及动物实验证实RAS系统的激活，尤其是AngⅡ与心肌纤维化发生关系密切［13］。其机制与以下几个方面有关:（1）AngⅡ能增加冠脉血管的通透性，使

7、循环中的大分子物质如血小板源性生长因子（PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等渗入心肌间质，刺激成纤维细胞合成和分泌胶原;（2）AngⅡ直接影响心肌胶原的合成和分解;（3）AngⅡ能诱导肾上腺髓质分泌儿茶酚胺（CA），高浓度的CA直接引起心肌细胞坏死;（4）刺激醛固酮（ALD）的分泌，ALD被认为是引起心肌纤维化的另一种因素［14］。　　4安全性、耐受性和副作用　　口服洛沙坦50mg的谷/峰比值为60%。80mg的缬沙坦的谷/峰比值为69%。谷/