新型功能化两亲性壳寡糖衍生物的合成及其应用性能研究

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1、癌症是严重威胁我们生命健康且又极难治愈的疾病之一，FI前临床主要还是通过手术、化疗、放疗等手段对其进行治疗，但均未达到既根除又兼顾患者生活质量的效果，故幵发新的癌症辅佐性治疗手段(如免疫疗法、基因治疗和光动力疗法等)显得尤为迫切，其中以光动力治疗的效果最为突出［1］。光动力疗法(PhotodynamicTherapy，PDT)是一项已获国际公认并得到广泛应用的抗癌新手段，它是一种结合激光、光导、光信息处理、生物光化学以及现代医学的技术产物。随着临床研究的不断深入和相关技术的口趋成熟，已逐渐成为一种常规的治疗手段％。PDT是将特定的光敏剂注入体内，当这些

2、特定的光敏剂选择性地在病灶组织内滞留到一定浓度后，以适当的光线照射病灶部位，光敏剂则吸收特定波长的光，引发光化学反应产生自由基及单线态氧，从而杀死癌细胞［3］。由此可见，PDT不同于传统的三大癌症治疗手段，其对靶组织及损伤程度都具有一定的选择性，并且只有到达病灶的光敏剂浓度达到一定的量后，再加以适当光照，才会引发光化学反应而杀伤癌细胞，具有局部治疗的优良性能l4j。由于光的物理性质直接决定了治疗的深度及效果，因此选择适当的光敏剂和适宜的光线波长，是PDT疗法成功的关键［31。然而，大部分人工合成的光敏剂药物的生物相容性和水溶性较差，使其在生物体内的循环

3、时间较短，到达病灶组织A的累积量远达不到病变细胞的致死量，治疗效果不明显，并且这类药物在血液中易发生7T-7E堆积作用而导致苏分子间能量的自猝灭，严重影响了其对光的吸收和治疗效果［5］。因此，解决光敏剂药物生物相容性和水溶性差的问题至关重耍。显然，仅依靠传统的给药系统并不能解决这一问题。所以，国内外学者不断深入探索新型给药系统，以提高药物的水溶性、靶向性和生物利用度，实现对抗癌药物的缓释和控释，降低药物的毒副作用，进一步改善疗效。近年来，以脂质体、微球和纳米胶束等为代表的微粒给药系统备受学者们的关注。但研究发现，脂质体具有较大的细胞毒性，容易泄露，且生

4、物体内的应用范围较窄f61;而微球的粒径又较大，不宜用于血管内给药f71;相比较而言，以聚合物纳米胶束为抗癌药物的体内运输载体是一种较为理想的选择［8］。1.1光动力治疗及光敏性抗癌药物的研究PDT是一种结合了特定波长光照、光敏剂药物和组织内氧的抗癌新方法，是一种通过特定波长的光照，引发病灶组织内的光敏剂药物结合组织内氧发生光化学反应，生成活性氧成分杀伤癌细胞的抗癌新手段［3］。其屮，起关键作用的光敏剂药物，是一种能选择性滞留在病灶组织内的具奋光学特性的物质分子，苏在特定波讼光的照射下，会在病灶组织发生一系列光化学反应，从而和生物分子间进行能量的传递，

5、致使病灶组织细胞经光敏氧化后失活f41。由此可见，光敏剂药物是PDT治疗过程中的能量载体，在杀伤癌细胞的过程中起着决定性的作用。1.1.1光动力治疗的机理PDT就是病灶组织内的光敏剂药物在特定光照下，结合组织内氧分子发生光化学反应产生某些活性物质致使组织细胞氧化失活的过程。其治疗过程的基木原理如图1.1所示：（1）将光敏剂药物通过静脉注射或涂抹于皮肤患处等方式引入机体，在血液循环过程中，分布于各病灶组织；（2）当病灶组织和正常组织内的光敏剂药物达到最大浓度比时，以光敏剂发挥作用所需的特定波长光对病灶组织部位进行照射；（3）病灶组织内的光敏剂药物在接受特

6、定波长光的照射后，结合组织内氧分子发生一系列光化学反应，从而生成各种活性物质（如自由基、单线态氧等），使病灶组织细胞遭受破坏，达到治疗的效果f91。由此可见，在PDT的整个过程中，光敏剂药物分子从基态经特定光照到激发态，后又回到丫起始基态，作为能量的载体，充当丫一种催化剂的作用。当然，充分的组织氧和适当的光照也是至关重要的，即使光敏剂药物在靶向组织内的滞留浓度足够大，若病灶区域缺乏组织氧，该光敏反应也是不可能发生，同样达不到PDT的治疗效果。目前，PDT抗癌的作用机制主要有3种：（1）光化学反应生成的各种活性物质（如自由基、单线态氧等），直接诱导病灶组

7、织细胞的凋亡或坏死；（2）—定程度上激活了机体自身的抗肿瘤免疫反应，从而达到自身的保护；（3）致使与肿瘤相关的脉管系统达到一定程度的损伤，从而导致癌细胞的缺血性死亡［w］。1.1.2光动力治疗的特性与传统基本的三大癌症治疗手段相比，PDT的优点在于它具有较好的局部治疗的特性。它可以在不伤及正常组织细胞的情况K,局部选择性地系伤原发和复发的病灶组织细胞，并且可与化疗和放疗等传统抗癌手段冋步实施，具奋较好的抗癌协同作用，同时缩小了手术范围，在一定程度上改善了患荠的愈后生活质量。PDT不仅能够对体表肿瘤进行有效治疗，还可以用于呼吸道肿瘤、胃癌、肠癌、膀胱癌等

8、的抗癌治疗111j。1.1.3光敏剂在PDT的治疗过程中，起着决定性作用的光敏剂药物円益成为了