关于手性药物药学研究的几点看法

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1、关于手性药物药学研究的几点看法审评三部药学组关于手性药物药学研究的几点看法审评三部药学组伴随着手性拆分技术以及不对称合成技术的日益成熟，手性药物的研究已成为新药研究的一大热点。1992年1月美国FDA发布有关手性药物的指导原则。据不完全统计，1999年美国FDA批准上市的37个新药中，18个为手性药物，其中16个为单一的对映体。目前世界上正在开发1200种新药中，有820种为手性药物，其中612种以单一的对映体进行开发。而在实际使用中，手性药物所占的比重也越来越大。如1999年手性药物在全世界的销售额达到

2、1150亿美元，比1998年的998亿美元增加了15.2%，约占当年药品总收入（3600亿美元）的三分之一。具体到国内的新药研究领域，对单一的立体异构体药物的研究也越来越重视，申报品种逐渐增加。由于手性药物的立体化学特征，以及体内酶、受体等生物大分子的立体特异性，对这类药物的研究及审评都有其特殊之处。为更好地审评此类药物，我专业组先期进行了一些文献调研工作：除美国FDA外，欧盟（具体要求同ICH）、加拿大及ICH都对手性药物的研发提出了一些具体要求。药审中心根据以往审评工作结合与国内有关专家的专题讨论，对

3、此问题也提出了初步的审评要点。现将各方的情况简要概括如下：一、ICH对手性药物的要求ICH的指导原则对合成工艺、结构确证及稳定性研究均无明确要求，对质量标准的要求为：原料药：立体专属性的鉴别试验；规定另一异构体的限度；含测方法最好选用手性分析方法，如为非手性方法，则需同时采用其他对另一异构体的控制手段。制剂：应有立体专属性的鉴别试验。如果另一异构体不是降解产物，则不要求检测其含量，但鼓励采用立体专属性方法从严控制。二、FDA对手性药物的要求对合成工艺、结构确证及质量标准均无明确要求，总体政策是应以立体化学

4、的观点，采用合适的生产及控制手段来保证药物的鉴别、含量、质量及纯度。但对稳定性研究提出了要求：原料药及制剂的稳定性研究应使用能评价其立体构型完整性的方法。一旦证明该立体构型不会发生变化，则不再需要立体选择性的方法。三、加拿大对手性药物的要求合成工艺：对于使用的手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体，需采用具有立体选择性的方法进行鉴别试验及纯度检查。结构确证：确证其绝对构型。比旋度是必须的检测项目之一，已知的起始原料的构型和化学合成方法的立体选择性也可作为依据。质量标准：选用具有立体选择性的方法进行

5、鉴别和纯度检查，同时需提供符合纯度要求的对映异构体的对照品。规定另一异构体的含量限度。在制剂的质量标准中，如果另一异构体不是降解产物，则无需检测其含量。稳定性研究：应在酸、碱等苛刻条件及长期留样中考察原料药的消旋化倾向。制剂的消旋化倾向也应考察。四、药审中心以往对此问题的考虑要点(一)合成工艺方面1．加强原料的光学纯度控制，提供详细检测方法及图谱。2．加强关键中间体的光学纯度控制，提供详细检测方法及图谱。3．加强手性药物合成方法学要求。注意反应条件的选择要有依据，注意合成工艺中关键中间体的分离与纯化方法的

6、选择应有依据，注意提供相伴的副产物或对应的异构体的结构数据与比例，以支持对关键中间体的判定。4．使用具有光学活性的原料制备手性药物，应注意合成工艺中消旋化的可能性。5．分子中如存在多个手性中心，最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大，对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。（二）结构确证方面　　手性药物分子中的绝对构型是R还是S均应确证清楚，必要时应提供单晶X-线衍射实验资料。（三）质量研究及标准制订一类光学异构体药物：1．提供

7、各光学异构体的药效及毒性试验资料，以便在质量标准中严格控制有毒性的异构体。2．天然提取的手性药物人工合成时，对天然产物中不存在的但合成中可能生成的光学异构体，也应按1的要求进行研究。3．原料药及制剂质量标准中应有专属性的对映体鉴别项；检查项中应包括对映体纯度检查或异构体杂质检查。仿制光学异构体药物：1．对各光学异构体（包括对映异构体及各非对映异构体）尽可能进行详细的分析研究，提供详细方法学研究资料，说明杂质归属，提供杂质含量检测数据，为质量标准的制订提供依据。（1）对映体分析常用手性高效液相色谱法，也可采

8、用毛细管电泳法，对色谱条件如柱温、柱效等应严格控制，以保证有效分离及良好的重现性。（2）对于含有多个手性中心的化合物，其非对映异构体可通过普通色谱方法进行定性或定量测定，并作为一般杂质处理，以简化研究工作。（3）用测比旋度的方法测定手性药物的纯度仅能作为参考，尤其是在药物本身比旋度数值小以及有多个手性因素存在的情况下，用比旋度控制药物光学纯度是有很大误差的。因此，应采用手性色谱方法（手性柱及毛细管电泳等）进行测定，或采用该化合