川芎嗪对糖尿病肾病大鼠肾小管间质病变及转化生长因

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1、川芎嗪对糖尿病肾病大鼠肾小管间质病变及转化生长因【摘要】　　目的观察川芎嗪（TMP）对糖尿病肾病（DN）大鼠肾小管间质病变及转化生长因子-β1（TGF-β1）表达水平的影响。方法SD大鼠单侧肾切除链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病肾病动物模型。大鼠随机分为5组，每组12只，分别为模型组,正常手术组，贝那普利（Lotensin）组，川芎嗪高、低剂量组。除空白组和模型组外，其余各组按组别分别予贝那普利1.7mg/（kg·d）、川芎嗪150，50mg/（kg·d）灌胃，共12周。实验第4周、第8周和第12周，测定尿微量蛋白排泄（UAER）；治疗12周，测定各

2、组大鼠血清FPG，BUN，Scr，免疫组化检测肾小管间质TGF-β1表达。结果模型组大鼠UAER进行性升高，FPG，BUN，Scr明显升高(P＜0.01；P＜0.05)，肾小管间质TGF-β1表达明显增加（P＜0.01）。川芎嗪高剂量组大鼠UAER明显降低，FPG，BUN，Scr下降，肾小管间质TGF-β1表达明显减少，与模型组比较均有显著性差异（P＜0.05)。结论川芎嗪能下调DN大鼠肾小管间质TGF-β1表达，缓解肾小管间质损害，从而达到对DN肾功能的保护作用。【关键词】川芎嗪糖尿病肾病转化生长因子-β1病理　　糖尿病肾病（DN）是终末期肾衰竭

3、的主要原因之一。DN发生的机制目前仍不十分清楚,涉及到一系列分子事件和组织学改变,特别是多种细胞因子通过不同途径、不同机制发挥重要作用。这些细胞因子通过旁分泌和自分泌方式发挥其病理生理作用，导致系膜细胞生长增殖，细胞外基质增加、增厚和系膜区扩张，促进DN的发生。DN时TGF-b1mRNA及其蛋白水平的升高与肾功能不全、系膜细胞增生和间质纤维化密切相关，参与了DN发生发展的多个环节［1，2］。川芎嗪是从中药川芎根茎中提取分离的生物碱单体，临床研究证实川芎嗪对ＤＮ具有显著的治疗作用［3］，但是否为通过干预DN肾小管间质损害，减少TGF-β1表达，进而达

4、到其治疗目的，尚无报道。本研究即采用单肾切除链脲佐菌素（STZ）诱导大鼠糖尿病肾病模型，观察川芎嗪对其小管间质损害及转化生长因子-β1表达的干预，为其防治DN提供理论依据。　　1材料与方法　　1.1动物　　　　60只雄性清洁级ias-2000图形分析系统进行分析。　　1.4.5统计学处理　　采用SPSSforWindows10.0统计软件进行统计分析，结果用±s表示，组间差异采用方差分析、t检验。　　2结果　　2.1各组大鼠肥大指数（肾重/体重）及血清生化变化第12周时,与正常组比较,模型组大鼠肾脏体积明显增大,重量、肥大指数明显增高(P＜0.05

5、），各治疗组与模型组比较，大鼠肾脏体积、重量及肥大指数均有不同程度的下降，而以川芎嗪高剂组下降最明显(P＜0.01）。第12周时,与正常组比较,模型组大鼠FPG，Bun，Scr明显增高(P＜0.05），各治疗组与模型组比较，FPG，Bun，Scr均有不同程度的下降。见表1～2。表1各组大鼠肾重、体重及肥大指数比较（略）表2各组大鼠FPG，BUN，Scr比较(略)　　2.2各组大鼠UAER变化　　与正常手术组比较，造模后第4周、第8周、第12周模型组UAER明显升高(P＜0.05)；与模型组比较，各治疗组UAER均有下降(P＜0.05或P＜0.01)

6、；与贝那普利对照组相比，在第12周，川芎嗪高、低剂量组有显著性差异(P＜0.05）。与模型组比较，尽管随着时间的延长，各治疗组UAER不断上升，但在第8周和第12周UAER水平均呈下降趋势。见表3。表3不同时期各组大鼠UAER比较(略)　　2.3光镜观察　　HE染色正常组未见异常；模型组可见肾间质明显灶性炎症分布和淋巴细胞浸润，肾小管明显扩张，基底膜明显增厚。用药各组上述病理改变均不同程度地减轻。尤其是川芎嗪高剂组仅见基底膜稍有增多，炎症不明显。　　2.4肾间质TGF-β1蛋白表达　　大鼠在造模后肾间质组织TGF-β1蛋白表达显著增加，与正常组比较

7、具有显著性差异（P＜0.01）；与模型组比较，各药物治疗组大鼠肾间质组织TGF-β1蛋白表达均明显减少（P＜0.05）；与贝那普利组比较，川芎嗪各组无明显差异性（P＞0.05）。见表4。表4TGF-β1阳性物质在肾小管间质表达(略)　　3讨论　　STZ诱导糖尿病（DM）大鼠模型是目前国内外最为常用的糖尿病动物模型，但保留双肾的STZ糖尿病大鼠往往在很长时间后（6～9个月）才可以见到类似人类早期糖尿病肾病的病理改变，而人为切除单侧肾脏的造模方法可造成对侧肾脏高滤过和肥大，在此基础上给予STZ直接诱导DN，可以在较短时间内出现糖尿病的肾脏病理改变，缩短

8、了造模时间，有利于对糖尿病的发病机制和药物干预作用的研究［4］。本实验结果表明，DM大鼠成模4周后，24h尿蛋白排泄率即显