纳米药物10、纳米诊断试剂

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1、第10章纳米诊断试剂生物学及生物医学的飞速发展对传统的检测及诊断方法提出了新的挑战，要求建立活体(invivo)、原位(insitu)、实时(realtime)、动态(dynamic)的检测及诊断新方法。传统的光、电生物化学传感器已不能适应这些新的要求，使用这些传感器经常会导致生物学损伤及相关的生化恶果。因此，发展新型、无创、实时、动态检测及诊断探针已经成为人们的一个研究热点。近年来，随着纳米技术的迅速发展，以纳米粒子为基础的新型生物传感技术不断涌现，这些新型生物传感器，不仅可以解决一些生命活动中的重大问题，还将在疾病的早期诊断及治疗中发挥巨大的作用。国家863计划将生物和现代农业

2、技术领域中的纳米生物技术研究集中在医用纳米生物传感器和成像技术、纳米药物制剂或载体、纳米生物农药等三个方面[1]。目前已开发出基于荧光纳米颗粒的白血病、红斑狼疮和某些癌症的早期诊断方法，用这样的生物纳米试剂诊断白血病比现有试剂的灵敏度高数千倍[2]。用于疾病早期诊断的纳米试剂很多，如半导体量子点、纳米金及磁性纳米粒子纳米诊断试剂等。本章前三节将重点介绍这三类纳米粒子及其诊断试剂的最新研究进展，第四节将简要介绍其它纳米诊断试剂的进展情况，最后一节介绍芯片技术在疾病诊断中的应用。10.1量子点及其在医学诊断中的应用10.1.1引言量子点是三维受限的、近似球状的无机半导体纳米晶体，尺寸通

3、常在2-8nm之间，由200-10000个原子组成[3]。与传统的有机荧光染料相比，荧光量子点具有极其优良的光谱特性：(1)发射波长可通过控制它的粒径大小和组成来“调谐”，大小均匀的量子点谱峰为对称高斯分布，谱峰的半峰宽在30nm左右，且斯托克斯位移较大，因而几种不同发射波长的量子点用于不同靶点的同时监测时，可避免光谱干扰；(2)激发光谱范围宽，因而采用单个激发波长可同时激发不同发射波长的荧光量子点，而激发不同荧光染料，通常需不同的激发波长；(3)具有荧光量子产率高、光稳定性好等优点，适合于对标记对象进行高灵敏、长时间、实时动态观测；(4)具有空间兼容性，一个量子点可以偶联两种或两

4、种以上的生物分子或配体[4-5]。自1998年Chan，Bruchez等人首次将量子点用于生物体系研究以来[6,7]，量子点作为一种新型荧光诊断试剂，在生物、药物以及生物医学等领域显示出巨大的优势，并且得到了越来越广泛的应用(如图10－1所示[8])。到目前为止，人们已经发展了多种量子点表面修饰及偶联方法，可以将量子点与一些生物识别分子如蛋白质、多肽、核酸、小分子等偶联。同时，以量子点为基础的多功能材料的制备也得到了长足的发展。最近，Science、NatureBiotechnology等多个国际著名杂志发表了关于量子点诊断试剂方面的评论性文章，评述了量子点的最新应用进展[9,10

5、]。下面介绍量子点及其诊断试剂在一些疾病诊断与治疗方面的进展情况。图10－1近几年量子点在生物、药物以及生物医学等领域应用发表文章数目（2005年仅统计了1-9月份的数据）。10.1.2量子点的发光机理通常在半导体材料中，只有极少数电子填充在导带，绝大部分电子填充在价带，使价带几乎处于全满状态。当加热、加电压或光照等外界刺激时，一些电子会从价带跃迁到导带，在价带中形成空穴，空穴通常被认为是带有一个正电荷的离子。电子和空穴通过库仑引力互相“键合”，形成准粒子，这种互相“键合”的准粒子被称为“激子”[11]。激子被认为是一种类氢粒子，因而可用玻尔近似方法计算激子中电子-空穴之间的距离，

6、其计算公式如下：r=εh2/πmre2r表示激子中电子-空穴的距离，ε是半导体的介电常数，mr是电子-空穴对的约化质量，h是普朗克常数，e表示电子的电荷。不同的半导体具有不同的激子玻尔半径，对于大多数半导体而言，其激子玻尔半径在1~10nm之间。由于量子点的半径小于或接近激子玻尔半径，其带隙随着量子点尺寸的变化而变化。随着量子点半径的减小，带隙逐渐增大，伴随着激子吸收峰的位置发生紫移，其荧光发射光谱也会发生紫移。Brus等人曾经提出一个公式用于计算不同大小量子点的带隙[12]。Eg(quantumdot)=Eg(bulk)+(h2/8R2)(1/me+1/mh)–1.8e2/4πε

7、0εREg(quantumdot)表示量子点的带隙，Eg(bulk)表示体相材料的带隙，R是量子点的半径，me表示电子的有效质量，mh表示空穴的有效质量，ε0表示真空介电常数，ε表示半导体的介电常数。对于CdSe量子点而言，当其半径从1nm变化到3.5nm时，其荧光发射峰将从450nm红移到650nm。另外，不同组成的量子点，其发射光谱也不同。Nie等人研究发现，对于半径2.5nm的不同组成的CdSexTe1-x量子点，其荧光发射峰将从610nm变化到800nm[13