中药多糖诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究

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1、中药多糖诱导肿瘤细胞凋亡机制的研宄陈莉尹秀花刘娟娟王枫王海风(山东中医药高等专科学校山东烟台264199)【摘要】近年来的研究发现：中药多糖可通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤的作用，这成为中药多糖研究的一个热点。其作用机制为：通过改变线粒体膜电位、阻滞细胞周期、影响凋亡相关基因的表达、调节Caspase蛋白酶的表达和活性、抑制端粒酶活性诱导肿瘤细胞凋亡。【关键词】中药多糖细胞凋亡作用机制【中图分类号】R28【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2014)06-0045-02细胞凋亡乂称程序化细胞死亡，是一种由基因调控的高度保守的细胞主动死亡过程，

2、它的异常可导致肿瘤的发生，诱导肿瘤细胞发生凋亡有望成为治疗肿瘤的新方法。多糖(polysaccharides,PS)又称多聚糖，由几百甚至几万个单糖组成，分子量较大，是大分子化合物。多糖是中药活性成分之一，存在于一切细胞膜结构中，参与细胞的各种生理活动。到目前为止，己从天然产物中提取出300多种多糖类化合物，其中从中药中获得的水溶性多糖最为重要［1］。研究表明，中药多糖只有抗肿瘤的作用，尤其是诱导肿瘤细胞凋亡，这成为中药多糖研宄的一个热点。1.通过改变线粒体膜电位诱导凋亡线粒体是合成ATP的重要场所，与细胞凋亡有着密切的关系，而线粒体跨膜电位的改变可直接

3、参与调控细胞凋亡。线粒体跨膜电位的降低导致一系列相关变化，如线粒体通透性转变(PT)孔道幵放，细胞色素C和细胞凋亡诱导因子的释放，ATP合成停止，线粒体膜通透性改变等，进而引发细胞凋亡［2,3］。陈沉等［4］用刺参酸性黏多糖体外作用于人肝癌细胞HepG2,引起细胞钙离子浓度和线粒体膜电位的下降，使线粒体内外通透性改变，引起细胞凋亡。ShangD等［5］研究发现，从富硒灵芝中提取出的而一种新的多糖SeGLP-2B-l能显著抑制MCF-7细胞的增殖，诱导其凋亡。SeGLP-2B-l作用于MCF-7后，其线粒体膜电位下降，胞浆细胞色素C浓度增加，并呈吋间依赖性

4、。1.通过阻滞细胞周期诱导凋亡肿瘤细胞的增殖周期都需要依次经历G1期、S期、G2期、M期4个阶段，细胞分裂后进入G1期前存在一个相对静止期（GO期）。许多天然产物或中药的冇效成分能够通过阻滞G0/G1期，来阻滞细胞DNA的合成和复制，从而诱导细胞凋亡；有的可以通过阻滞肿瘤细胞从S期进入G2/M期，使细胞增殖周期受阻来诱导其凋亡。刘艺等［6】用人参多糖作用于人白血病细胞K562,可促使K562细胞周期阻滞在G0/G1期，来诱导K562细胞凋亡，呈时间依赖性。孙阳等［7］用红花多糖作用于人的肝癌细胞SMMC-7721,研究结果显示0.64mg/ml红花多糖使

5、G2/M期细胞比例上升最高，达到83.34%,红花多糖能将SMMC-7721的细胞周期阻滞于G2/M期。RyuDS等［8］用瓦松多糖作用于人结肠癌细胞系HT-29,结果显示瓦松多糖可抑制HT-29细胞的增殖，促进其凋亡。HT-29细胞经瓦松多糖处理后24h和48h,Gl期细胞明显减少，G2/M期细胞显著增多，呈剂量和时间依赖性。2.通过影响凋亡相关基因的表达诱导凋亡在肿瘤的发生发展中，肿瘤细胞表达的凋亡相关基因起重要的调控作用，其中某些基因易发生缺失、突变或过度表达，可导致细胞增殖失控或凋亡受阻。0前了解较为深入的与凋亡调控有关的基因有bcl-2、c-m

6、yc、p53、survivin等［9］。2.1Bcl-2家族Bcl-2家族蛋白可分为抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl等和促凋亡蛋白Bax、Bak等，这些蛋白可调节细胞凋亡。Bcl-2能与促凋亡蛋白结合，从而阻止其的活化，使细胞得以存活［10］。Bax被激活后可从胞浆转移至线粒体，导致细胞凋亡。Bcl-2家族蛋白通过二聚体网络的形式相互作用，不冋二聚体间的精细平衡决定了细胞是继续存活还是凋亡。张晓莉［11］等用红花多糖作用于人肝癌细胞SMMC-7721,发现Bcl-2/Bax的比值显著降低，并呈吋间依赖性，提示红花多糖通过上调Bcl-2的表达和下调Bax

7、的表达来诱导肿瘤细胞发生凋亡。汤小军等［12］研究了六月青多糖对S180荷瘤小Bcl-2,Bax表达的影响，发现六月青多糖能抑制小鼠S180肿瘤生长，其机制与增强S180荷瘤小鼠免疫功能、下调Bcl-2蛋白及上调Bax蛋白的表达有关。1.1C-myc基因C-myc基因是一种可易位、可调节、可使细胞无限增殖，促进细胞分裂的基因。正常细胞中的C-myc为原癌基因，是myc基因家族中最重要的一员，一旦被异常激活则成为癌基因，会使C-mycmRNA的表达异常增高，活化转录，使细胞脱离正常生长调节的限制，高度增殖，向恶性表型转化。通过大量实验证实在许多恶性肿瘤中都

8、有C-mycmRNA较高水平表达［13］。C-myc基因的蛋白产物与细胞增殖分化