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1、阿霉素诱导肿瘤细胞凋亡机制探究进展【摘要】为了更有效地发挥阿霉素抗瘤作用，国内外专家对阿霉素的抗瘤机制做了大量研究，其中涉及到多种信号分子，如Bcl-2基因家族、PTEN及其底物FAK、Wnt通路抑制因子(DKK和FrpHE)、蛋白激酶C、TNF基因家族等。【关键词】阿霉素；肿瘤细胞;凋亡ResearchadvancesonMechanismsofAnti-tumorActionofAdriamycinWANGXin,LIDe~hua.DepartmentofAnatomy,LiaoNingmedicalcollege,JinZhou12001,China【Abstract】Tout
2、ilizetheanti-tumorfunctionofadriamycin,lotsofstudiesweredonebythespecialists.Manysignalmoleculeswereprovedtobeinvolved,forexample：Bcl~2,PTEN,Wnt,PKCandTNF.[Keywords]Adriamycin；Tumorcells；Apoptosis阿霉素(doxorubicinhydrochloride,DOX,adriamycin,ADM)是一种周期非特异性抗癌药，对各期细胞均有作用，但对S期的早期最为敏感,M期次之，对G1期最不敏感[1]
3、。本药既含有脂溶性的恵环配基,又有水溶性的柔红糖胺基，并有酸性酚龛基和碱性氨基，因此具有很强的抗癌活性。ADM是蔥环类抗生素，其部分分子结构可嵌入到DNA双链中形成稳定的复合物，影响DNA的结构和功能，阻止DNA复制和RNA的合成［2］。在临床应用时，主要通过药物插入DNA引发拓扑异构酶II裂解DNA,从而破坏S3DNA三级结构。其抗瘤谱较广，对乳腺癌、肺癌、卵巢癌、癌、肝癌等多种癌症都有一定疗效，可引起恶心、呕吐、脱发、高热等不良反应［3］。为了更合理地使用阿霉素，更有效地发挥抗瘤作用，国内外专家做了大量研究，现将近年来国内外有关阿霉素抗瘤机制的研究予以简要综述。1Bcl-2基因家
4、族细胞凋亡受基因调控，是细胞主动参与其自身有序的生理性死亡过程。抗肿瘤药物的治疗效果依赖于它们诱导肿瘤细胞凋亡的能力。研究［4］提示,Bcl-2家族存在一个复杂的调控网络来控制凋亡和肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。该家族分为两大类，包括抗凋亡的成员如Bcl-2、Bcl-xL和促进凋亡的成员如Bax,Bako两大类能够形成异源二聚体，并具有相互调节的功能。因此这些蛋白在细胞中的相对水平是自杀程序的“变阻器”-当细胞接触各种凋亡性刺激后,Bcl-2家族的蛋白通过控制细胞内膜结构中的离子和蛋白质的流动而控制细胞的生与死。Bcl-2家族蛋白表达水平的变化能显著改变肿瘤细胞株对化疗药物诱导凋亡的阻
5、抗。2005年郑建勇等［4］发现阿霉素可通过下调Bcl-2的蛋白表达以诱导肝癌细胞凋亡。Bak基因在受到TNF-等刺激后能诱导细胞编程死亡，起到促进细胞凋亡的作用，转入Bak基因可有效协助阿霉素杀伤膀胱癌细胞，但并非通过提高细胞内阿霉素浓度来实现，其作用机制与激活Caspase-3有关［5］。Bax基因能够增加肿瘤细胞对DNA损伤性药物阿霉素的敏感性［6］。2生存素反义核酸生存素(Survivin)是新近发现的一个凋亡蛋白抑制因子家族的特殊成员，具有强烈的凋亡抑制功能和促细胞增殖活性，表达于胚胎组织和多种肿瘤细胞中，在正常成人终末分化组织中沉默，并参与了恶性肿瘤的发生、发展和化学耐药
6、。凋亡抑制因子Survivin在肿瘤细胞中过表达，抑制凋亡信号通路的终端效应因子Caspase-3和Caspase-7,克服细胞周期的凋亡检测点，促进肿瘤细胞增殖。反义寡核昔酸可用来封闭Survivin增加癌细胞对化疗药物阿霉素的敏感性，逆转生存素对抗化疗药物诱发的凋亡作用［7］。戴德坚等［8］的研究提示：反义Survivin表达可以使敏感细胞增敏，还能增强耐药肿瘤细胞对原耐受药物的敏感性。反义复合物和阿霉素对肝癌细胞具有明显的协同效应。3PTEN及其底物FAK磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphataseandtensinhomologuedeletedonchronosome1
7、0,PTEN)是1997年发现的一个定位于人染色体10q23.3的肿瘤抑制基因［9］,属磷酸酶家族，与肿瘤的恶性增殖、侵袭和转移等生物学特性密切相关［10］o研究发现，在人类多种肿瘤中均有PTEN的丢失或突变，尤其是晚期肿瘤，如前列腺癌、胸腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等［11］oPTEN的磷酸酶活性磷酸化和脱磷酸化是调节细胞生长和细胞增殖的主要机制，保持这一过程正常的关键是维持激酶的平衡［12］。研究发现［2］,阿霉素诱导肝癌细胞凋亡后,PTEN的mRNA和
