3、洪明晃ⅱ-ⅲ期临床试验设计、实施、问题

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1、Ⅱ-Ⅲ期药物临床试验项目设计、实施与常见问题中山大学肿瘤医院临床研究部/国家药物临床试验机构洪明晃学习：•《药品注册管理办法》（局令第28号）2007.10.1•《化学药品注册分类改革工作方案》（2016年第51号）2016.3.42一、化学药品注册分类（旧）1.未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的

2、剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。一、化学药品注册分类（旧）临床试验要求1.注册分类1和2（1）统计学要求（2）最低病例数（试验组）要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例2.注册分类3和4人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于603.注册分类5、6：详见原文4《化学药品注册分类改革工作方案》1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临

3、床价值的药品。2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与原研药品的质量和疗效一致。5类：境外上市的药品申请在境内上市。二、治疗用生物制品1.临床试验的最低病例数（试验

4、组）要求为：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例。2.注册分类1～12的制品应当按新药要求进行临床试验。3.注册分类13～15的制品一般仅需进行Ⅲ期临床试验。6三、中药、天然药物①临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求②临床试验的最低病例数（试验组）要求：Ⅰ期为20～30例，Ⅱ期为100例，Ⅲ期为300例，Ⅳ期为2000例③属注册分类1、2、4、5、6的新药，以及7类和工艺路线、溶媒等有明显改变的改剂型品种，应当进行Ⅳ期临床试验④生物利用度试验一般为18～24例；⑤避孕药，…⑥新

5、的中药材代用品，…，临床验证的病例数不少于100对⑦改剂型品种，…，免除或进行不少于100对的临床试验⑧仿制药视情况需要，进行不少于100对的临床试验⑨进口中药、天然药物制剂，…7四、关于临床试验分期II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应

6、症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。8第一部分试验方案的主要内容9特别提醒!•申办者、研究者、统计专家合作•研读CFDA批件•遵照相关专业的：–《指导原则》–《临床试验方案设计规范》•参考–SPIRIT–CONSORT•问题：忽视批件中特别关注的问题1

7、0题目•研究人群、干预措施、设计等•关键词1.受试者2.试验药3.对照药4.基础治疗（如有）5.多中心－？6.随机－？7.双盲－开放8.II期－III期－随机对照试验•题目缩写11试验注册、版本号、研究者等•注册–注册号•www.Clinicaltrials.org•www.srctn.org•www.chictr.org•版本号–方案定稿日期、版本•申办者/赞助者/研究者等–申办者/CRO/赞助者–研究者/SMO–统计者研究背景•描述研究的问题•开展试验的理由•对照组选择的理由•……试验目的II期

8、III期•初步的治疗作用•明确治疗效果•安全性•安全性•探索III期的最佳给药方案•为上市提供依据和受试人群14试验设计•设计类型–平行、交叉、析因–单臂、多阶段设计–适应性设计•分配比例•比较类型–差异性、优效性、等效性、非劣效性•问题：–缺乏基本的安全性资料，就要上大规模RCT；–甚至I期、II期方案一起申报–为减少例数，把效果或界值定得太宽试验设计1随机对照试验（RCT）试验组----干预1----结果1受试者随机对照组----干预2----结果2a(ab)R