普萘洛尔治疗血管瘤的疗效与机制的研究进展

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1、普萘洛尔治疗血管瘤的疗效与机制的研宄进展南华大学421001血管瘤(InfantileHaemangiomas,IH)是婴儿常见的良性肿瘤，发病率达的5-10%,在早产儿中高达30%［1］。尽管大部分会自行消退，仍然有一部分可导致毁、严重并发症。传统治疗方法都有其限制、副作用。2008年，偶然发现普萘洛尔(Propranolol)可以治疗血管瘤治［2］。针对其治疗血管瘤的疗效、机制研究国内外迅速展开。一、普萘洛尔治疗血管瘤的疗效目前170多篇研宄证实普萘洛尔的有效性［3］。一项多中心的回顾性分析，普萘洛尔相对激素有更好临床疗效

2、和成木效益［4］。Peridis等［5】采用Meta分析，发现普萘洛尔疗效明显优于其他传统治疗方法。有研究［6］对225例口服普萘洛尔的血管瘤病例进行分析及随访，显示有效率91.08%,17例完全痊愈。疗效明显优于血管畸形组，且用药时间延长，疗效增加。最近，一项系统性研究显示来自41项研究中心的1200名接受普萘洛尔治疗的血管瘤患者，平均剂量2.1毫克/千克/每天，平均处理时间为6.4个月，副作用发生率小于1%［7］。大量临床实践证实普萘洛尔起效快，疗效确切，个体差异小，不良反应少，为婴幼儿血管瘤的一线治疗。二、普萘洛尔起效的

3、机制1.血管的收缩1.1阻断肾上腺的作用β肾上腺素受体表达于内皮细胞上，属于G蛋白偶联受体家族的一员［8］。肾上腺素与受体相结合后，促使NO的合成与释放。通过cGMP活化蛋白激酶G(PKG),从而舒张血管。普萘洛尔通过结合β贤上腺受体来阻断肾上腺的作用，使血管收缩。1.2抑制NO释放YingL等［9］发现eNOS/—氧化氮通路在肿瘤中起密切调节作用。Dai丫等［10］发现消退期较增殖期一氧化氮合酶(eNOS)蛋白的表达显著下降；i在普萘洛尔治疗组eNOS蛋白的表达明显低于空白对照组。推测普萘洛尔可能是通过抑

4、制eNOS/—氧化氮通路的抑制导致血管收缩。1.抑制血管的生成2.1抑制血管生成因子(VEGF和bFGF)表达血管瘤内皮细胞的过度增殖，可能与血管瘤组织高表达血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)与碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)。Chang等［11】发现二者在增殖期的表达水平高于消退期。ChimH等［12］培养增殖和消退期HemEC,普萘洛尔处理后VEGF,VEGF-R1,和VEGF-R2明显下降。2.2对基质金属

5、蛋白酶(MMP)的抑制基质金属蛋白酶(MMP)可促进血管生成因子VEGF、bFGF等的释放来促进血管生成［13］。有研究者发现，增殖期、消退期血管瘤病灶内MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2表达水平存在差异。其中增殖期MMP-2、MMP-9表达水平高于消退期，而TIMP-1、IMP-2表达水平低于消退期［14］。2.促进内皮细胞的凋亡3.1启动Caspase家族蛋白级联反应消退期内皮细胞凋亡的数0可达增殖期的5倍，同吋凋亡抑制蛋白bcl-2明显减少［15］。jiY等［16］研究推测其机制可能通过抑制VEGF的表达

6、，活化caspase-9和caspase-3,上调促凋亡基因p53和Bax和下调抗凋亡基因Bcl-xL的介导。3.2肾素-血管紧张素系统(RAS)Itinteang等［17］发现增殖期婴幼儿血管瘤中表达即血管紧张素转换酶(ACE)及血管紧张素II(ATR2),ATR2可以收缩全身微动脉，增大外周阻力，增高血压。从而推测普萘洛尔的促使增殖期婴幼儿血管瘤快速消退与RAS系统的关系十分密切。3.3抑制内皮细胞增殖，诱导凋亡徐仙赞等[18]研究表明普萘洛尔具冇抑制小鼠血管瘤内皮细胞体外增殖，诱导艽凋亡的作用。近年，另有一些研究发现普萘

7、洛尔能抑制胰腺癌、乳腺癌等肿瘤细胞的体外增殖，诱导其凋亡[19]。普萘洛尔作用于血管瘤效果十分好。机制包括减少NO释放使血管收缩，阻断血管形成的相关信号通路，诱导HemEC凋亡有关。普萘洛尔的应用是血管瘤治疗的里程碑式的变化。其治疗机制必将进一步阐明，在血管瘤治疗的推广应用提供理论依据。参考文献：[1]DroletBA,SwansonEA,FriedenIJetal.Infantilehemangiomas:anemerginghealthissuelinkedtoanincreasedrateoflowbirthweight

8、infants.JPediatr2008;153:712–15.[2]Le´aute´-Labre'zeC,delaRoqueED,HubicheTetal.Propranololforseverehemangiomasofinfancy.