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时间:2018-10-28
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1、Livin基因在非小细胞肺癌中表达的分子生物学特性【关键词】Livin基因;非小细胞肺癌;分子生物学 原癌基因和抑癌基因所编码的蛋白存在于细胞的各个组成部分中,包括细胞核、细胞质、线粒体和细胞膜。通过对原癌和抑癌基因蛋白结构和功能的分析,发现许多原癌基因和抑癌基因位于信号通路中的不同部位,参与许多重要的细胞活动过程,如细胞生长和分化、DNA复制和损伤修复、基因转录和表达、细胞周期调控等,在细胞凋亡、衰老过程中起重要作用,也在肿瘤的发生发展和转移中扮演重要角色。Livin蛋白是新近发现的凋亡蛋白抑制因子(inhibitorofapoptosisprotein,IAP)
2、家族的新成员之一,具有抗细胞凋亡作用,并明显地在肿瘤组织中特异性表达。目前的研究表明,Livin基因在各系统的正常组织中很少表达,但在胚胎组织或发育组织、淋巴细胞性白血病、胃癌、膀胱癌、乳腺癌和黑色素瘤等多种组织中广泛表达。非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)的肿瘤细胞系中也有Livin基因的表达,但其与肿瘤的发生、转移、耐药性等之间的确切关系尚不清楚。Livin基因特异性地表达于肿瘤组织,有可能成为NSCLC早期诊断的分子标志物,并为基因治疗提供新靶点[1-3]。本文就Livin基因在NSCLC中的表达及其抗细胞凋亡作用、信号
3、传导途径与调节机制等分子生物学特性作一综述。 1Livin基因及蛋白结构功能的多样性 IAP是一类重要的抗细胞凋亡因子,其共同的结构特征是N端含有一个或多个(最多为3个)串联的杆状病毒IAP重复序列结构域(baculovirusIAPrepeatsdomain,BIRs)和C端含有一个环指结构域(RINGfingerdomain,RING)。目前已发现人类IAP家族有8个成员,即NIAP,XIAP(ILP1/MIHA),cIAP1(HIAP2/MIHB),cIAP2(HIAP1/MIHC),survivin(TIAP),apollon(Bruce),ILP2(Ts
4、IAP)和livin(MLIAP/KIAP)[2]。 Livin蛋白是IAP家族的一个新成员,一些实验室采用IAP同源序列(BIR或RING)寻找的方法,分别从人类基因组cDNA文库中克隆得到Livin核苷酸序列,从不同的组织中发现了Livin基因的表达。Kasof等[3]在发育组织和肿瘤组织中发现并命名了Livin基因。Lin等[4]从人胎肾cDNA文库中分离到该基因,故称其为KIAP(kidneyinhibitorofapoptosisprotein,KIAP)。Vucic等[5]发现Livin基因在G361和SKMel29两种黑色素瘤细胞源株中高表达,将其
5、命名为MLIAP(melanomainhibitorofapoptosisprotein)。Ashhab等[6]发现了该基因存在2个剪接变异体(isoforms),分别命名为Livinα和Livinβ。同时,Lin等[4]用荧光原位杂交方法确定Livin基因位于人20号染色体20q13.3区域,全长4.6kb,包含7个外显子。此外还发现存在长约2.2,2.8和4.0kb的转录子,Livin蛋白N端仅包含一个BIR结构,包含4个α螺旋和一个三股抗平行β片层,与相应的氨基酸残基共同构成疏水核心。C端含有一个RING环指结构[4,6],氨基酸残基C124,C127,H44及
6、C151与锌原子结合,借以稳定整个重叠结构。 Livin蛋白有α和β两种变异体,分别由298和280个氨基酸组成,二者相差18个氨基酸,此区域由介于BIR和RING结构之间的第6外显子5′端54bp的基因序列编码。Livin蛋白主要表达于胞质,但Kasof等[3]认为livin蛋白的细胞内分布与Survivin蛋白相似,Livin蛋白既在胞质内呈丝状表达,同时也表达于胞核,并认为livin蛋白C末端的RING结构对介导其在亚细胞水平上的分布具有重要作用。Livin基因mRNA3′端非翻译区多腺苷酸化与存在未剪接加工成熟的前体RNA有关,不同的剪辑有不同的变异体及亚型
7、,这种结构基础有可能解释Livin基因蛋白存在多个结构功能。如BIR结构域内单个氨基酸的突变就能发挥其抗凋亡作用,的实验也发现在A549细胞中表达的Livin蛋白缺少66个核苷酸的变异体,其确切的功能意义尚不清楚。但Livin基因蛋白结构的变化与其功能的多样性存在明显的相关性。 2Livin基因在NSCLC中的表达 Livin基因仅在少数正常组织中表达,各家报道的研究结果存在较大差异,目前还不能确定Livin基因在人正常组织中的表达谱及其生理意义[2,7]。Tanabe等[7]采用RTPCR法对15例正常肺组织和38例NSCLC组织作对比研究,
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