mica基因与器官移植及前景

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1、MICA基因与器官移植及前景【关键词】MICAMHCHLAⅠ　　供、受体主要组织相容性抗原（majorhistopatibilityantigen,MHC,人类MHC亦称HLA）的不匹配是导致移植后排斥反应的主要原因。长久以来,移植前进行HLA配型是最根本的预防排斥手段。但研究发现,在HLAⅠ类基因匹配的器官移植中仍有部分病例出现轻重不等的排斥反应,这一现象引起了疑问。随着Tom’Spie的首次报道［1］,人们逐渐认识了MICA基因。它位于人类第六号染色体短臂HLAⅢ类基因区,距离HLAB位点最近,属于非经

2、典HLAI类样分子,其组成、表达和产物与HLAⅠ类基因不同,包括多个不同的等位基因,在不同人种之中分布不同,同人种不同种族群间也有差异［2］,其基因多态性虽不如经典的HLA类基因丰富,但亦很高。作为MIC基因家族的成员,MICA基因与多种疾病具有相关性。此外,越来越多的研究结果表明,多种器官移植中受体内MICA抗体与移植后排斥反应的发生具有明确的相关性。　　1MICA的表达与功能　　MICA是MIC家族中最为重要成员［3］。其结构和功能特点是:①与HLAI类分子结构相似,但不与β2微球蛋白相连,也不结合肽段

3、,并且同抗原加工相关转运体(transporterassociatedentdependentcytotoxicity,CDC)的靶分子,认为同种异型的MICA具有较强的免疫原性。并发现,在发生移植排斥的患者血清中仅吸收去除抗HLA的抗体,CDC只下降了一部分,如同时去除血清中所有HLA抗体及MICA抗体,则CDC降至阴性正常水平。　　MICA分子除分布于人体外还广泛存在于灵长类、狗、羊、牛、猪等动物中。虽然小鼠没有与人类完全相同的MICA基因［7］,但已明确的小鼠Mill基因(MHCclassIlikeloc

4、atedneartheleukocytereceptorplex)是一与人类MICA基因极其接近的基因家族。ill与MICA属于同种的基因家族,其功能和结构的相符性超过95%,这一点为动物实验研究提供了依据。　　2MICA与心脏移植　　Beatriz等［9］在对31例心脏移植患者移植前后血液标本分别检测后发现,在缺少可溶型MICA而又同时携带MICA抗体患者中的37.5%出现了急性排斥反应;同时,在移植后未发生急性排斥反应中56.5%的患者存在可溶型MICA但无MICA抗体。虽然数据样本量有限无法行多因素分析,但可

5、以看出MICA与心脏移植后排斥存在着相关性。Raffaghello等［10］在对可溶型MICA以及MICA抗体检测分析后认为,内皮细胞表面广泛表达的MICA基因使得这种多态性分子成为体液免疫和细胞免疫的共同靶位,可溶型MICA与NKG2D相互作用后可下调T细胞/NK细胞受体导致细胞不应答,因此抑制了T细胞及NK细胞的功能从而诱导了免疫耐受,也同时抑制了体液免疫反应及B细胞的功能,并削弱了免疫应答以及由NKG2D细胞调节的免疫监视功能。也就是说,移植患者体内如存在可溶型MICA将会显示出更佳的免疫耐受性,如存在MIC

6、A抗体则将会有更大的风险出现急性排斥反应。Suarez等［11］在对心脏移植失败病例的组织切片及血清检测后也得到了同样的结论。由此可见,可溶型MICA及MICA抗体的检测对于心脏移植后急性排斥反应的发生与否具有较高的预测价值。　　3MICA与肾脏移植　　在肾脏移植中发现排斥反应亦出现在HLA配型一致的移植中的事实,说明了非经典HLA基因的不相容亦导致了移植后排斥。研究发现［12］,在肾脏移植的急、慢性排斥反应中都有MIC蛋白表达的证据。Amézaga等［13］发现,发生急性排斥反应的患者中相当一部分体内均检测出MI

7、CA抗体,并证明内皮细胞及上皮细胞表达的MICA抗体均参与了肾脏移植后排斥反应。Zou等［14］对多个器官移植中心提供的1910例肾脏移植血液标本检测并发现,移植前进行了良好的HLA配型的326例患者中,MICA抗体阳性的患者1年存活率为(83.2±5.8)%,而MICA抗体阴性的患者1年存活率为(95.1±1.3)%,这种统计学意义非常明显（P<0.01）。经随访发现,MICA抗体阳性的肾移植受体1年存活率为(88.3±2.2)%,而MICA抗体阴性的肾移植受体1年存活率为(93.0±0.6)%（P<

8、0.05）,这种差异在首次肾脏移植的患者中更为显著（P<0.01）。类似的研究在国外较多,Panigrahi等［15］利用FLISA测定及FCM对185例肾脏移植血液标本分析后发现,任何MICA等位基因抗体阳性组与阴性组移植存活率之间存在显著统计学意义(60%∶86%,P<0.01)。我们可以得出结论,在HLA匹配的肾脏移植中,MICA抗体的存在