aqp4与脑水肿

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1、AQP4与脑水肿【】几乎所有的颅内病变均会伴有脑水肿的发生，脑水肿既是疾病发展到一定程度出现的病理过程，同时又对疾病的发生发展起着至关重要的作用。然而目前临床上对脑水肿的治疗还比较有限，水通道蛋白(aquaporin,AQP)家族的发现，为临床上治疗脑水肿开辟了一条崭新的道路。　　【关键词】水通道蛋白；AQP4；脑水肿；血管源性脑水肿；细胞毒性脑水肿；脑积水　　　　1AQPs家族及其概述　　1.1AQPs家族　　AQPs是一组选择性水通透的跨膜通道蛋白。1988年，Agre等首先发现第一个AQP，即后来的AQP1。目前哺乳动物中发现至少有13种水通道蛋白[1]，其cDNA具有高度同源性。其中A

2、QP3、AQP7对水、尿素和甘油均具有较高的通透性，AQP9对水、尿素、甘油、嘌呤、嘧啶、单唆酸物有通透性，AQP10对水和中性物质有通透性，其余AQPs仅对水具有高度通透性。　　AQPs表达于机体不同组织，参与水的转运，维持体内水的平衡。大脑中仅表达AQP1、AQP4、AQP9。AQP1表达于脉络丛，对脑脊液的形成起作用[2]。神经胶质界膜的星形胶质细胞足突和室管膜细胞、脑室膜细胞有少量的AQP9表达。大脑中AQP4表达最为丰富，对维持脑内水的平衡起重要作用。　　1.2AQP4的结构　　1994年Jung等利用水通道蛋白家族的同源性克隆分离出一种脑内水通道蛋白AQP4。与其他水通道蛋白的基本

3、结构一致，有6个跨膜区，5个环，3个胞外环（A、C、E环），2个胞内环（B、D环）。位于B环和E环的天冬酰氨-脯氨酸-丙氨酸基元（NPA）是决定水选择性通透的重要结构，为家族成员所共有。NPA从膜的两侧吻合呈对称性镜像结构，B环和E环下沉至双分子层内，中心部分折叠形成狭窄的孔，孔道大小约为一个水分子大小。其四级结构是由具有独立活性约30KD的亚单位组成的四聚体，并存在阻断离子的结构。B、E环显著疏水，其任何变化都会引起水通道活性的下降，B环的NPA序列前即第189位氨基酸残基不是半胱氨酸，不能与汞结合堵塞水通道，故对汞制剂不敏感，AQPs家族中同样对汞制剂不敏感的还有AQP7。　　原位杂交免疫

4、荧光法观察人类AQP4的基因定位于染色体18q11.2与q12.1之间的连接处，有四个外显子，分别编码127、55、27、92位氨基酸序列，其间三个内含子，长度分别为0.8、0.3、5.2kb。较大的第一外显子编码氨基端，较小的第2~4外显子编码羧基端，氨基端及羧基端位于细胞内。根据翻译起始处蛋氨酸M1和M23的不同，将AQP4分为两个亚型，内源性AQP4是同时含有M1和M23的四聚体，Furman等发现M1型和M23型以一定比例结合，形成电镜下可见的星形胶质细胞中的正交排列，M23型是其中的主要成分，M1型和M23型结合的比例在正常情况下是较恒定的，但是在一定条件下可以发生变化，从而改变质膜

5、的通透性。　　1.3AQP4的分布　　AQP4主要分布于脑实质内的星形胶质细胞、毛细血管内皮细胞、脑室室管膜上皮细胞、邻近软脑膜的胶质细胞及脉络丛上皮细胞[3]。　　1.3.1星形胶质细胞中AQP4的分布具有极性。体内实验发现，在体条件下胶质细胞着色有一定极性，主要着色于胶质细胞与毛细血管内皮细胞接触的足突膜上。　　1.3.2软脑膜、室管膜细胞、脉络丛上皮细胞的AQP4分布与脑脊液分泌和重吸收部位一致，提示脑脊液可能通过这些组织细胞上的AQP4分泌和被重吸收。　　1.3.3内皮细胞两侧AQP4表达的量没有差别，可能与细胞内陷相关。　　1.3.4AQP4在下丘脑视上核和室旁核神经元细胞膜上也有分

6、布，这些核团的神经大分泌细胞对细胞膨胀等容量变化十分敏感，渗透压改变1﹪即可通过合成和释放抗利尿激素AVP调节肾脏水的排泄。提示AQP4可能作为渗透压感受器或受体，通过加强对微小渗透压变化产生迅速而敏感的的细胞容量改变，而在下丘脑的AQP4调节渗透压，参与全身的水代谢。　　1.3.5分布于海马、小脑、脑干神经核团和部分皮质神经元上的AQP4主要参与调节细胞外间隙大小及细胞外间隙的K浓度。　　AQP4在脑组织的分布随发育而变化。J等[7]研究蛛X膜下腔出血小鼠模型，发现在出血后第6小时，AQP4缺失型脑肿胀程度比AQP4野生型严重，提示AQP4介导水肿液的清除。TangY等[8]研究颅内出血小鼠

7、模型，发现野生型小鼠AQP4表达显著增加，AQP4基因缺失鼠水肿程度加重，提示AQP4缺失，延缓水肿液的吸收，加重颅内出血损伤。　　AQP4缺失在细胞毒性脑水肿降低水流入脑的速率，在血管源性脑水肿降低水流出脑的速率，故AQP4缺失减轻细胞毒性脑水肿，加重血管源性脑水肿。AQP4的缺失同样会加重阻塞性脑积水的程度。　　新生儿大脑AQP4表达较弱，血脑屏障和血脑脊液屏障还不成熟，以及细胞外间隙较大。这