JAK-STAT信号通路.ppt

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1、JAK-STAT信号通路JAK-STAT信号通路中的组分JAK-STAT信号转导途径JAK-STAT信号通路与疾病JAK-STAT信号通路和药物靶点1.JAK-STAT信号通路中的组分JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。1.1酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor）许多细胞因子和生长因子通过

2、JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素27（IL-27）、生长激素（GH）、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)以及干扰素(IFN)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体从属于细胞因子受体超家族，该家族可以分为两类：Ⅰ型胞外部分含有4个保守的半胱氨酸和一个位于C端的WSXWS单元。Ⅱ型胞外部分N端、C端各有数对半胱氨酸。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点，受体与配体结合后，通过与之结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到

3、胞内的传递。细胞因子受体的结构和功能研究结果表明受体之间无明显的同源性，只在胞浆近膜区有一段同源区，该区域是其与JAK激酶结合的功能区段。这段同源区通常包括两个在各种细胞因子受体中都高度保守的结构，其中一个是富含脯氨酸的“box1”,另一个是在受体靠近细胞膜处的“box2”,它们是决定细胞因子受体与JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。在发生同源受体二聚化时，只有JAK2被激活；相反，由不同亚基组成的异源受体二聚化，却可以激活多种JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物。1.2酪氨酸激酶

4、JAK(Januskinase）很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，他们统称为酪氨酸激酶受体（receptortyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶，只有催化结构域而没有SH2。JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它们在结构上有7个同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。1.3转录因子STA

5、T(signaltransducerandactivatoroftranscription)STAT被称为“信号转导子和转录激活子”，它在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。自1991年第一个STAT蛋白Stat1被纯化出来以后，STAT蛋白家族的其他成员也相继被克隆出来，目前已发现STAT家族有6个成员，即STAT1-STAT6。它的同源类似物在其他低等生物中也被鉴定出来，这些STAT可能和个体发育过程中的信号相关。哺乳动物的Stat16分子分别含734851个氨基酸不等，他们在结构上都有共同的特征，即所有的STAT蛋白分子都是由7

6、个不同的功能结构域所组成：氨基端结构域螺旋结构域DNA结合结构域连接区SH3SH2转录激活区TyrSer1、氨基端结构域：包括1~125位氨基酸残基，是STAT蛋白家族中最高度保守性的结构域之一，它协同DNA的结合。STAT蛋白的二聚体通过氨基端结构域形成四聚体或高度有序的多聚体，以增强STAT蛋白和所调控基因的启动子的结合能力。２、螺旋结构域：位于135~315位氨基酸残基之间，为一段由4个螺旋所组成的结构域，主要负责STAT蛋白与其它蛋白的相互作用。3、DNA结合结构域：位于320~490位氨基酸残基之间，含有几个β-折叠结构，它的主要

7、功能是与靶基因的启动子结合，启动靶基因的转录。不同的STAT蛋白具有不同的DNA结合特异性。4、连接结构域：位于490~580位氨基酸之间，连接DNA结合结构域和SH2结构域，其序列高度保守，可能与转录调节有关。5、SH2结构域：位于585~685位氨基酸残基之间，是STAT分子之间最保守的结构域。它是STAT分子上最重要的功能区段，首先，它决定了STAT分子和其相应的受体相互作用的特异性；其次，它介导了STAT和活化的JAK之间的相互作用；第三，它介导了STAT分子的二聚化，一个STAT蛋白中的SH2结构域与另一个STAT蛋白中磷酸化的酪

8、氨酸相互作用形成二聚体，从而导致STAT蛋白的入核。６、SH３结构域：位于500~600位氨基酸之间，序列保守性较SH2差，能结合富含脯氨酸的序列。目前尚未发现SH3结构域内有何