NFkB信号通路简介.ppt

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1、文献综述NF-κB信号通路主要内容★背景介绍★IKK复合物的上游信号★IκB激酶的结构和激活方式★IκB蛋白的作用★NF-κB的转录调节一.背景介绍1.NF-κB信号通路2.NF-κB家族3.IκB蛋白家族4.IκB激酶复合物NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的影响背景1NF-κB信号通路最基本的NF-κB信号通路，包括受体和受体近端信号衔接蛋白，IκB激酶复合物，IκB蛋白和NF-κB二聚体。当细胞受到各种胞内外刺激后，IκB激酶被激活，从而导致IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后IκB蛋白被降解，NF-κB二聚体得到释放。然后NF-κB

2、二聚体通过各种翻译后的修饰作用而被进一步激活，并转移到细胞核中。在细胞核里，它与目的基因结合，以促进目的基因的转录。NF-κB经典和非经典通路NF-κB的经典信号通路和非经典信号通路的主要区别就在于：☆在NF-κB的经典信号通路中，IκB蛋白的降解使NF-κB二聚体得到释放。☆而在NF-κB非经典信号通路中，则是通过P100到P52的加工处理，使信号通路激活。NF-κB家族背景2NF-κB家族由P50、P52、P65、c-Rel和RelB五个成员组成。它们分别由NFKB1,NFKB2,RELA,REL和RELB基因进行编码。它们都具有一

3、个N端Rel同源结构域（RHD），负责其与DNA结合以及二聚化。另外,在P65、c-Rel和RelB中，存在着转录激活区域——TAD，对基因表达起正向调节的作用。P50和P52不存在转录激活区域，它们的同型二聚体可以抑制转录。NF-κB二聚体的存在方式NF-κB二聚体与IκB蛋白结合NF-κB二聚体与DNA结合NF-κB二聚体结构★氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选择性。★C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。一般，NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种存在方式。背景3IκB蛋白家族Iκ

4、B蛋白家族包括七个成员：IκBα、IκBβ、IκBζ、IκBε、Bcl-3、p100和p105。作用：在细胞质中与NF-κB二聚体结合，并对信号应答具有重要作用。IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋白重复区域（即多个紧密相连的钩状重复序列，每个重复序列含有33个氨基酸）。背景4IκB激酶复合物IKKα/IKK1(CHUK)IKKβ/IKK2(IKBKB)调节亚基NEMO☺在特定的NF-κB信号通路中，IKKα和IKKβ是选择性需求的。背景5NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的影响1.NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。※NF-κ

5、B所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。※NF-κB还可上调CyclinD1（CCNDI）等基因的表达,促进细胞生长。※NF-κB激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。2.NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。※RelA(p65)亚基在p53-介导的凋亡过程中具有重要作用很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB信号通路的激活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1,细菌脂多糖(LPS),T细胞及B细胞有丝分裂原,病毒双链RNA以及各种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺

6、激所产生的胞内早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。二.IKK复合物的上游信号在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。TRAFs——TNF受体相关因子IKK复合物的上游信号衔接蛋白RIPs——受体作用蛋白TAK1——TGFβ-激活性激酶1IKK复合物的激酶NIK——NF-κB诱导激酶1.TRAFs——TNF受体相关因子▲TNF受体相关因子TR

7、AFs家族成员是一大类胞内接头蛋白，能直接或间接与多种TNF和IL-1/Toll-like受体家族成员结合。介导多种下游信号通路的信号传导，其中包括NF-κB信号通路。从而影响细胞的生存、增殖、分化和死亡，并参与多个生物学过程的调控。▲在几乎所用的NF-κB信号通路中，TRAFs都是关键的信号中间物。☆TRAF蛋白家族：TRAF蛋白家族一共有7个成员，分别是TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7。TRAF蛋白质在结构上具有很高的同源性，同源性一般大于30%，其特征性的结构是所有成员在羧基端都有

8、一个C-末端TRAF结构域，即包括一个卷曲螺旋结构，介导同型和异型蛋白之间的相互作用。另外，TRAF2-7的N-末端存在一个RING指结构，其可以作为E3泛素连接酶起作用，即将泛素转移到目的蛋白上。RING