关于腺泡细胞死亡方式和急性腺炎病情的关系

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1、关于腺泡细胞死亡方式和急性腺炎病情的关系　　提要　胰腺炎发生后，受创的腺泡细胞如以坏死的方式死亡，会伴随剧烈的炎症反应并产生“瀑布样效应”，结果发生重症胰腺炎。假如以凋亡的方式死亡，炎症反应稍微，临床表现为轻型胰腺炎。凋亡程度和胰腺炎的病情呈负相关。在动物实验中已用诱导凋亡的方法成功地减轻了急性胰腺炎的病情。这一关系的揭示将为重症胰腺炎的临床治疗开辟一个新的领域。　　胰腺炎发生后出现的炎细胞聚集和炎性介质的产生（即所谓“瀑布样效应”）是影响胰腺炎病情的主要因素。然而，最新的探究指出，胰腺炎发生时最早的病理变化出

2、现在胰腺腺泡细胞内，腺泡细胞本身对损伤的反应是决定“瀑布样效应”程度及病情轻重的决定性因素之一，腺泡细胞的死亡方式和急性胰腺炎的病情有密切的关系。　　1．腺泡细胞死亡方式和急性胰腺炎病情的关系　　胆源性胰腺炎大都程度较轻，很少或不伴有胰腺坏死（1）。然而，约有10%的病人可合并严重的、甚至是致死性的重型胰腺炎，表现为胰腺的广泛坏死（2）。在动物实验也可得出类似的结果，大多数动物结扎胆总管末端后可诱发出轻型胆源性胰腺炎，假如延长阻塞时间，则发生胰腺萎缩（3，4）。但假如结扎美国豚鼠胆总管未端则往往出现致死性的重型

3、胰腺炎（5，6）。为何用同一种方法可在不同种系的动物中诱发出两种截然不同的胰腺炎，原因不明。kaiser等（7）观察了上述两种胰腺炎的胰腺组织，发现重型胰腺炎标本有大量的胰腺坏死及脓肿形成，炎症反应重；轻型胰腺炎出现大量的腺泡细胞凋亡，几乎没有炎症反应。推测胆胰管的共同开口阻塞在不同种系的动物启动了不同的细胞死亡途径，在豚鼠启动了坏死，在其他动物则启动了凋亡。坏死和凋亡均是细胞受创后的死亡方式（8），坏死包括细胞膜破裂、细胞裂解，并伴随剧烈的炎症反应；而凋亡（又称程序性细胞死亡）是一种耗能的主动过程，是机体清除

4、受创后不能恢复的细胞一种方式，由多种基因调控，最后的结果是DNA降解，细胞萎缩；它和坏死最大的区别是凋亡很少甚至完全不伴有炎症反应（9~12）。因而推测腺泡细胞的不同死亡方式（坏死或凋亡）和胰腺炎的病情轻重有关，凋亡可能是疾病发生后对机体较为有利的一种反应。gukovskaya等（13）的实验也有相似的结果。kaiser进一步观察了另外三种实验性急性胰腺炎的模型（14-16）：超大剂量蛙皮素诱发的大鼠轻型胰腺炎、超大剂量蛙皮素诱发的小鼠重型胰腺炎和喂养cDE饮食（胆碱缺乏、富含乙基硫氨酸的食品）在幼龄雌性小鼠诱

5、发的重型胰腺炎，结果和上相似，轻型胰腺炎出现大量的腺泡细胞凋亡，而重型胰腺炎组织坏死明显，基本上不发生凋亡。以上实验结果支持这样一种假说：急性胰腺炎的严重程度和腺泡细胞坏死、凋亡的程度及两者之间的平衡密切相关，凋亡和胰腺炎的严重程度呈负相关。　　2．诱导腺泡细胞凋亡和胰腺炎的病情调控　　假如以上推论正确，那么采用抑制或诱导凋亡的方法，应该能改变大鼠胰腺炎的严重程度。凋亡过程需要ca2、mg2依靠的核酸内切酶参和，而后者的活性有赖于持续的蛋白合成（17~20）。kaiser等（21）用亚胺环已酮（cHX）阻断细胞

6、内的蛋白合成来间接抑制凋亡，再结扎大鼠胆胰管共同开口诱发动物胰腺炎，结果发现大鼠胆胰管共同开口阻塞后出现轻型胰腺炎，胰腺水肿、血淀粉酶升高、腺泡细胞凋亡；单纯使用cHX者胰腺组织凋亡减轻，无其他形态方面的变化；而注射cHX后再结扎胆胰管共同开口者胰腺水肿及淀粉酶升高程度明显加剧，且出现胰腺坏死及脂脉坏死，胰腺炎病情明显加重。最近，g/kg的剂量静脉注射时可导致大鼠广泛的胰腺腺泡细胞凋亡。bhatia等（24）先用cHB诱导大鼠胰腺腺泡细胞凋亡，再在不同的时间间隔后诱发胰腺炎，结果动物的胰腺炎程度明显降低，最明显

7、的效果见于在凋亡发生不可逆阶段诱发的胰腺炎，而在凋亡小体出现前（即可逆阶段）诱发者效果较差，凋亡细胞被清除后再诱发的胰腺炎中则见不到炎症减轻的效果。其他学者采用不同的方法诱导胰腺凋亡也得出了减轻胰腺炎病情的结果（25，26）。实验结果为上述假说提供了有力的证据，并对急性胰腺炎发生的病理过程提出了一种新的解释：胰腺炎发生后最初的胰腺组织坏死引起机体过度的炎症反应是重症胰腺炎发生的根源。在胰腺炎发生过程中，首先是阻塞、酒精、血管栓塞及外伤等致病因素导致胰腺腺泡破裂，胰酶被激活后产生自身消化功能使胰腺受创，受创后不能

8、修复的腺泡细胞发生死亡。如细胞以坏死的方式死亡，会伴随剧烈的炎症反应并产生“瀑布样效应”，结果发生重症胰腺炎，致敏的白细胞和大量的炎性介质可造成机体多系统的损害。坏死的细胞越多，胰腺炎越重。凋亡的特征是伴随的炎症反应稍微甚至不伴有炎症反应，假如腺泡细胞以凋亡的方式死亡，不发生“瀑布样效应”，临床表现为轻型胰腺炎。　　3．存在新题目和展看　　胰腺腺泡细胞死亡方式和急性胰腺炎病情关系的探究