抗精神病类药物研究进展

《抗精神病类药物研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

抗精神病类药物的研究进展（专业：生物工程姓名：彭勇学号：2014221107210024）摘要：抗精神病药是一类精神病药物的主要用于管理精神病包括妄想，幻觉，妄想或杂乱的思想，主耍用子治疗精神分裂症和双相性精神障碍，以及越來越多地被用来抑制非精神病性精神障碍。在20世纪50年代被发现的第一代抗精神病药物，被称为典型抗精神病药物，抗精神病药或重大镇静剂。大多数的第二代药物，称为非典型抗精神病药物，尽管已经开发出来的第一种非典型抗精祌病药，氯氮平，是在20世纪60年代被发现，并在20世纪70年代引入临床。两代药物都倾向于阻断多巴胺与大脑中受体结合的途径，但是非典型作用于血清素受体的效采史好。抗精神病药物比治疗精神病症状的安慰剂更冇效，但冇些人对治疗只冇部分反应甚至没有任何反应。同时它们的使用与显著的副作用如运动障碍和体重增加等有关。Abstract:Antipsychoticsareaclassofpsychiatricmedicationprimarilyusedtomanagepsychosisincludingdelusions，hallucinations，paranoiaordisorderedthought，principallyforschizophreniaandbipolardisorder，andareincreasinglybeingusedinthemanagementofnon-psychoticdisorders.First-generationantipsychotics,knownastypicalantipsychotics，neurolepticsormajortranquilizers，werediscoveredinthe1950s.Mostsecond-generationdrugs，knownasatypicalantipsychotics,havebeendevelopedmorerecently，althoughthefirstatypicalantipsychotic,clozapine，wasdiscoveredinthe1960sandintroducedclinicallyinthe1970s.[4]Bothgenerationsofmedicationtendtoblockreceptorsinthebrain’sdopaminepathways,butatypicalstendtoactonserotoninreceptorsaswell.Antipsychoticsaremoreeffectivethanplacebointreatingsymptomsofpsychosis，butsomepeopledonotrespondfullyorevenpartlytotreatment.Theiruseisassociatedwithsignificantsideeffects，mostnotablymovementdisordersandweightgain.关键词：抗精神类药物精神病多巴胺机理阻断受体副作用1抗精神病类药物种类 1.1典型抗精神病药物1.1.1氯丙嗪鉍丙嗪为屮枢多巴胺受体的阻断剂，異奋镇静、抗精神病、镇吐、降低体温及基础代谢、a-肾上腺素能受体及胆碱能受体阻断、抗组织胺、影响闪分泌等作用，临床用于控制精神分裂症或艽它精神病的躁动、紧张不安、幻觉、妄想等症状；治疗各种原因引起的呕吐;亦用于低温麻醉及人工冬眠；与镇痛药合用，治疗癌症晚期病人的剧痛。口服后吩噻嗪类各药吸收不一致。肌注比口服的牛.物利川高4一10倍。这类药及其各种代谢产物主要分布于脑，其次为肺及其他组织，并讨通过胎盘屏障进入胎血循环。M•有高度的亲脂性与蛋白结合率,半袞期一般为10—20小时。单次给药作用可维持24小时。与蛋ft结合的分噻嗦类药及艽代谢降解产物排泄缓慢，即使停药已数J1仍可在血或尿A测得。本类药物主要肾随尿排出。胎儿、婴儿与老年患者对这类药物的代谢与排出均明显降低。ch2-ch2-ch2-n^图一氯丙嗪1.1.2氟哌啶醇氟哌啶醇（Haloperidol）是一种典型丁酰苯类抗精神分裂药，K药理作用与酚噻嗦类抗精神分裂药类似。它的商品名有许多，包括:Aloperin,Bioperidolo，Brotopon,Dozic,Duraperidol,EinalonS,Eukystol，Haldol,Halosten,Keselan,Linton,Peluces，Serenace,Serenase,Sigaperidok该药物用于治疗精神分裂症。还n川jf治疗急性思觉失调和狂妄症。属丁酰苯类抗精祌病药，抗精祌病作川与其阻断脑内多巴胺受体，丼可促进脑内多巴胺的转化有关，有很好的抗幻觉妄想和抗兴奋躁动作用，肌断锥体外系多巴胺的作用较强，锁吐作用亦较强，但镇静、阻断肾上腺素受体及胆碱受体作用较弱。1.2非典型抗精神病药1.2.1氯氮平鉍MT（抗精祌失常药）英文:Cozapine主要成分：分子式:C18H19C1N4性状:片剂。功能主治:控制精祌病的幻觉、妄想和兴夼躁动效果较好，故可用于兴奋躁动病人，一般4-5U可见效。规格:片剂:25mg。对精祌病阳性症状冇效，对阴性症状也冇一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如:抑郁、负罪感、焦虑）。对一些川传统抗精祌病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品付能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少疝，一般不宜作为首选药。1.2.2利培酮用于治疗急性和慢性精神分裂疝。特别是对阳性及阴性症状及W伴发的情感症状（如焦 虑、抑郁等）奋较好的疗效。也可减轻与精祌分裂疲奋关的情感疤状。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗屮，本晶可继续发挥其临床疗效。M吋为苯并异恶唑衍生物，是新一 代的抗精神病药。其活性成份利培酮是一种其有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，它与5—羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力。利培酮也能与肾上腺素能受体结合，并K以较低的亲和力与H1—组胺能受体和(z2-肾上腺素受体结合。利培酮不勾胆碱能受体结合。利培酮是强有力的D2拮抗剂，可以改善精神分裂症的阳性症状，但它引起的运动功能抑制，以及强直性昏厥都要比经典的抗精祌病药少。对屮枢系统的5—鲜色胺和多巴胺拮抗作用的平衡可以减少发生锥体外系副作用的叶能，并将其治疗作用扩展到精神分裂症的阴性症状和情感症状1.2.3奥氮平奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统M•有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、a-肾上腺素、组胺H等多种受体冇亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具奋5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作川，与其受体结合情况相符。奥鉍T•的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥鉍平选择性地减少间脑边缘系统(A10)多巴胺能神经元的放电，而对纹状体(A9)的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生偎住反成的剂景水平时能减少条件性回避反成。与风它抗精神病药不同，奥氮T•在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮T•能丛著改善阴性及阳性症状。按化学结构分为四类：吩噻嗦类、硫杂蒽类、丁酰苯类及K他2抗精神病类药物作用机制2.1多巴胺受体阻断作用多巴胺(C6H3(OH)2-CH2-CH2-NH2)由脑内分泌，可影响一个人的情绪。它正式的化学名称为4-(2-城®-笨二B&(4-(2-aminoethyl)benzene-l，2-diol)。ArvidCarlsson确定多巴胺为脑内信总传递者的角色使他赢得了2000年诺贝尔区学奖。多巴胺足一种祌经传导物质，用來帮助细胞传送脉冲的化学物质。这种脑內分泌主要负责人脑的情欲，感觉将兴奋及7T•心的信息传递，也与上瘾冇关。通过阻断黑质一纹状体通路的D2受体，使胆碱能神经的功能占优势，而异致锥体外系。抑制精神的过渡亢奋从而稳定精神病人情绪。图二多巴胺2.25•羟色胺受体阻断作用5-羟色胺敁早是从血清中发现的，乂名血清素，广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层质及神经突触内含量很高，它也是•一种抑制性神经递质。5-HT必须通过相应受体的介导方能产生作川。5-HT受体分型复杂，己发现7种5-HT受体亚型。5-HT通过激动不同的5-HT受体亚型，nJ•具有不M的药理作用，但5-HT本身尚无临床应用价伉。利用电子方式重复经颅磁刺激(rTMS),刺激频率在1Hz(每秒1次)，会使得额叶皮质多L!胺功能降低，纹状体和海马处多巴胺功能升高，降低额叶皮质5羟色胺(5-HT)2受体，增加额叶和扣带冋皮质的5-HT1A受体，可以认为改变羟色胺受体分泌。本身为一类抗抑郁药, 动物实验表明5-释色胺的缺乏与酒精依赖的形成有关，SSRls可以增加突触问隙、5-羟色胺的浓度，从而减少患者对洒的涡求程度，减少饮酒量。常用的有西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀，舍曲林等。其用量一般耍高于抗抑郁用量。当泗依赖患者合并抑郁症状时，SSRls的疗效更明显，因为研究显示，抑郁症状可增加对洒的渴求。临床研究证实，氟两汀可改善重度抑郁疝状，同吋还可减少饮酒量和增加戒酒吋间。图三5-羟色胺受体2.3肾上腺素能受体阻断作用肾上腺素能受体介导儿茶酚胺作用的一类组织受体，为G-蛋白耦联型。根椐K对去叩肾上腺素的不同反;、V:情况，分为肾上腺素能(X受体和P受体。相对来说去平肾上腺素对于(X受体的作用较肾上腺素更为敏感，而肾上腺素对p受体的作川会更敏感•-•些。皮肤、肾、胃肠的血管平滑肌以a受体为主，骨骼肌、肝脏的血管平滑肌以及心脏以p受体为主，还有主要分布在行及肠系膜血管系统和屮枢神经系统某些区域的多巴胺行上腺素能受体。通过抑制时上腺能受体中的al受体抑制祌经的兴奋性。2.4碱能受体阻断作用2.4.1毒萆碱型受体毒尊碱型受体(muscarinicreceptor)，简称M型受体，广泛存在于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上。当乙酰胆碱与这类受体结合后，可产生一系列副交感神经末梢兴奋地效应，包括心脏活动的抑制，文气管平滑肌、胃肠道平滑肌、膀胱返尿肌和瞳孔括约肌的收缩，以及消化腺分泌增加等。这类受体也能与毒费碱结合，产生类似的效应。阿托品为此类受体的阻断剂。2.4.2烟碱型受体烟碱型受体(nicotinicreceptor)，简称N受体，存在T交感和副交谜神经W神经元的突触后膜和神经肌肉接失处的终板膜上。当乙酰胆碱与这类受体结合活，就产生兴奋性突出P电位和终板电位，导致节后祌经元和骨骼肌的兴夼。这类受体也能与烟碱结合，产卞类似效应。胆碱能受体肌断作用主要通过肌断Ml亚型受体，其作用机制是与G蛋0偶联，激活磷脂酶C，抑制M受体激动可使腺苷酸环化酶受到抑制，并激活K+通道或抑制Ca2+通道。2.5组胺受体阻断组胺足体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧葙而成，组织中的组胺是以无活性的结合型存在于肥人细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒屮，以皮肤、支气管粘胶、肠粘胶和神经系统屮含量较多。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与飢胺受体结合而产卞生物效放。抗纟II胺足拮抗纟M胺对人体的平物效应，即应川抗纟II胺药物。抗组胺受体就是拮抗组胺的Hl和H2受体。由r此两种受体在人体内分布不M而产生 不同的效应，它是抗组胺药应用治疗疾病的生理药理基础。3抗精神病类药物的副作用3.1多巴胺受体超敏学说抗精祌病药长期阻断黑质•纹状体通路上的多巴胺d2受体，导致该受体敏感性增加（超敏），功能増强，引起TD。该学说可解释：①抗精祌病药肌断D2受体越强，急性锥体外系反应越重，将来仏受体超敏危险性越人，TD机率就越岛；②抗精祌病药阻断D2受体可皙时抑制TD;③抗精神病药撤退解除了对D2受体的阻断，恶化TD④使用兴奋剂、情感唤醒和专注于某项自主忡运动时，増加多巴胺（DA）释放，恶化TD;⑤不典型抗精神病药迕阻断多巴胺功受体的同吋，还阻断DA祌经元突触前膜上的5-HT2A受体，引起DA脱抑制性释放，袞减黑质-纹状体通路上的多巴胺D2受体阻断，降低TD率，故不典型抗精神病药治疗1年以上，TD发生率仅为典型抗精神病药的10%〜20%;⑥阻断D2受体强的不典型抗精神病药（如利培酮）换成阻断仏受体弱的不典型抗精神病药（如氯氮平），降低TD率；⑦组胺町能强化DA受体激动剂引起的运动障碍，异丙嗪抗组胺，治疗TD经常冇效；⑧左乙拉西坦强化突触囊泡屮的SV2A缶白功能，抑制DA释放，治疗TD。左乙拉西坦起始景125mg—円2次，以后渐增至1000〜3000mg/d,平均2290mg/d,1个月后显著改善TD,3个刀盾维持这种改善。3.2胆碱能损害学说在屮枢神经系统，DA足抑制性祌经递质，乙酰胆碱足兴夼性神经递质，两#相互拮抗，如果多巴胺巧受体功能亢进致TD,则乙酰胆碱不足很可能也致TD。抗精祌病药长期阻断纹状体突触前脱上的D2受体，引起DA脱抑制性释放，为制衡这种DA功能增强，胆碱能神经元功能也延长性增强，终致纹状体胆碱能屮间神经元变性，引起TD。该学说可解释:①抗胆碱药（如苯海索）恶化TD，故当出现TD吋，应停川抗胆碱药；②胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可治疗TD，但最近-•项再分析推断，拟胆碱药改善TD未达有效水平。3.3过氧化学说服抗精神痫药能阻断多巴胺02受体，增加DA更新，DA氧化酶活性增加，增加细胞外自山基，过氧化脂质，损害基底节。这种损害有时可逆，有吋不可逆，故TD有吋可逆,冇时不讨逆。因为每个人清除自由®的能力不同，故服抗精神病药后，清除能力差的很快出现TD，清除能力中等的若干年后fli现TD，清除能力强的从不!li现TD。该学说可以解释:①褪黑激素是强抗氧化剂，还能衰减纹状体DA活性，可抗TD。给TD病人服褪黑激素10mg治疗6周，减少异常运动；②维生素E是脂溶性抗氧化剂，能防止细胞脫的脂质过氧化，理论I•:抗TD。尽管单期研究冇过阳性结果，但敁近证裾捉示，维生素E不显著改善TD，只是预防艽恶化。维生素C是水溶性抗氧化剂，对已氧化的维生素E冇再生作用，从这点上讲，两者联合更为合理，但未见相应临床报告；③咖啡因：咖啡因拮抗腺苷八2受体，保护祌经元不受氟哌啶醇引起的自山基损害，给TD人鼠用咖啡因治疗有效；④必需脂肪酸可替代被氣化的脂质，理论上抗TD。必需脂肪酸包括Q-3脂肪酸和Q-6脂肪酸，多吃鱼（每周2次）可补充Q-3脂肪酸，多吃豆油可补充Q-6脂肪酸。参考文献1.Meyer，JonathanM.(January2013)."16.PharmacotherapyofPsychosisandMania”.GoodmanandGilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，TwelfthEdition(12ed.). McGraw-HillEducation/Medical,p.417.ISBN9780071624428.1.King,Caroline;Voruganti，LakshmiN.P.(2002-05-01)."What’sinaname?Theevolutionofthenomenclatureofantipsychoticdrugs".JournalofPsychiatryandNeuroscience27(3):168-1752.刘晓军;;奥氮平与氟哌啶醇对精神分裂症认知功能影响的对照研究［J］;医药论坛杂志;2014年13期3.赵青霞;孔徳荣;张小明;张岩滨;胡海涛;王体宾;今峥;胡雄;霍军;朵海;周梦煜;尚新立;赵S梅;宋春联;:十恒芬;鉍平、利培酮与齐拉两酮对精神分裂疤患者血药浓度与脂代谢的影响研究［J］;医药论坛杂志;2015年08期4.马奇，董月英，G耀明;氯氮平的日剂量与流涎副反应的关系［J］;上海精神医学;2015年04期5.郑艺淸，袁徳基;新型抗精祌病药鉍乎［J］;四川咝学;2014年06期6.王体宾;孔德荣;张岩滨;李峥;胡雄;崔军;胡海涛;赵青霞;付慧鹏;宋春联;康瑞;高新立;张W霞;张小明;赵星梅;;齐拉西酮与氯氮平、利培酮对精神分裂症患者脂代谢影响的对照研究［J］;中国实用神经疾病杂志;2015年12期7.王彬;胡峻梅;李宝花;张校明;;氟西汀合并奥氮〒治疗难治性抑郁症对照研究［J］;山东精祌区学;2016年02期8.张剑平;王滨;薛土喜;石国锋;作智强;;奥鉍平治疗脑器质性或躯体疾病所致精神障碍30例疗效观察［什苏州大学学报(医学版);2013年05期9.TargetingtheSerotonin5-HT7ReceptorintheSearchforTreatmentsforCNSDisorders:RationaleandProgresstoDateANikiforuk-《CnsDrugs》-201510.Cloning,expressionandpharmacologyofatruncatedsplicevariantofthehuman5-HT7receptor(h5-HT7(b))JRJasper,AKosaka,ZPTo,...-《RevistaDeOtorrinolaringologiaYCirugiaDcCabczaYCuello》-201411.TransplantationofembryonicdopamineneuronsforsevereParkinson’sdisease.RDJr,JRSladck,DDSpencer-《NewEnglandJournalofMedicine》-201312.Subtype-selectivedesensitizationofalpha2-adrenergicreceptors.Differentmechanismscontrolshortandlongtermagonist-promoteddesensitizationofalp...MGEason,SBLiggett-《JournalofBiologicalChemistry》-2012