浅谈新药人体耐受性试验

《浅谈新药人体耐受性试验》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、浅谈新药人体耐受性试验须关注的事项南昌大学医学院临床药理研究所熊玉卿新药临床试验的分期新药临床试验是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程；早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究；新药临床试验分为4个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验；各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。Ⅰ期临床试验设计与实施研究的内容人体耐受性试验(tolerancetrial)人体药代动力学试验(pharmacokineticstrial)人体耐受性试验研究目的首次观察人体对新药的耐受程度；不良反应的发生情况剂量与不良反应发生的关系实验室指标异常与剂量间的

2、关系得到人体能够耐受新药的剂量范围；为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量范围。关注人体耐受性试验研究的意义Ⅰ期临床试验是新药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验是新药Ⅰ期临床试验在人体内的初试，因此密切关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，获取新药风险和受益比的信息和资料。注意!耐受性试验中须关注的事项如何选择受试者参照指导原则来建立入选和排除标准；男女各半?男科和妇科用药特殊处理。健康受试者（1）国外多选择男性作为受试者，原因可能如下：女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考

3、虑不宜纳入；女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现；如果试验疗程超过4周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。健康受试者（2）农民或民工偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则?其代表性又如何?健康受试者（3）当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象；耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者；烧伤患者某些高血压、心律失常、精神科的患者在正常人试验的基础上实施?病人受

4、试者按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例；试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。人体耐受性试验的受试者例数（1）原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量；从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6-8人。人体耐受性试验的受试者例数（2）伦理问题和药厂负担耐受性试验中须关注的事项起始剂量如何确定有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取

5、其起始量1/2作为起始剂量；有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量；同类药临床治疗量的1/10。首先参考临床应用资料改良Blachwell法(考虑安全性)：两种动物急毒试验LD50的1/600两种动物长毒的有毒量的1/60以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案Dollry法(考虑有效性）：最敏感动物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量较大，用于抗癌药)：小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30变化幅度太大，难取合适的值由动物试验结果估算起始剂量NOAEL(noobser

6、vedadverseeffectlevel)：相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量换算系数：依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例HED(humanequivalentdose)：成人等效剂量的1/10MRSD(maximumrecommendedstartingdose)：临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量SF(safetyfactor)根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出

7、MRSDFDA推荐的药物安全起始剂量估计确定起始剂量应注意的问题（1）注意选择相关的适应症参考最合适的动物种属不一定是最敏感动物，而是与评价人类危险度最相关的。?确定起始剂量应注意的问题（2）注意体重、体表面积与药物剂量间关系单次给药量可在一天之内分次给予?耐受性试验中须关注的事项最大耐受剂量的估计同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量；动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10；动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2；最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；最大给药剂量的估计不宜从假想的II期临床试验拟用的

8、给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量也应注意选择相关的适应症参考估计最大给药剂量须关注的问题耐受性试验中须关注的事项终止试验标准的可操作性！在剂